La dermatite atopica canina (DAC) colpisce dal 3 al 15% della popolazione canina. L’arrivo dell’atinvicitinib (NUMELVI, Laboratorio MSD), inibitore selettivo di JAK1 di seconda generazione autorizzato in Europa nel luglio 2025, ha modificato il panorama terapeutico di questa affezione. Questo aggiornamento dettaglia i dati più recenti, dal meccanismo molecolare alle strategie di gestione.
1. Contesto e Posizionamento Terapeutico
1.1 Epidemiologia della dermatite atopica canina
La dermatite atopica canina è una dermatosi infiammatoria cronica a mediazione immunologica la cui prevalenza nella popolazione canina generale è stata stimata tra il 3 e il 15%, sebbene la Task Force dell’ACVD abbia riconosciuto che questi dati non si basano su dati epidemiologici affidabili (Hillier 2001). Il prurito rappresenta oltre il 20% dei motivi di consulto in medicina veterinaria generale, e la DAC ne costituisce la prima causa identificabile nei cani di età inferiore ai tre anni (Drechsler 2024). Le razze predisposte a livello mondiale includono il Labrador Retriever, il Bulldog inglese, il Boxer, il Carlino e il West Highland White Terrier, con variazioni geografiche significative nei tassi di prevalenza (Hensel 2024). In Ungheria, uno studio retrospettivo su 600 cani atopici ha confermato queste predisposizioni razziali con particolarità locali (Tarpataki 2006).
Uno studio epidemiologico cinese recente (Dong 2024) che modellizza l’incidenza della DAC in 14 grandi agglomerazioni ha messo in evidenza il ruolo critico dei fattori climatici, confermando una forte correlazione positiva con la temperatura e l’umidità estive. Fatto interessante e controintuitivo rispetto ai modelli atopici umani, lo stesso studio ha riportato una correlazione negativa tra l’incidenza della DAC e la concentrazione di inquinanti atmosferici, suggerendo dinamiche ambientali e comportamentali complesse (come uno stile di vita strettamente al chiuso durante i picchi di inquinamento) che influenzano l’esposizione agli allergeni nel cane da compagnia.
Nel Labrador Retriever, il fenotipo clinico si caratterizza per un prurito eritematoso predominante sulle facce concave dei padiglioni auricolari, gli spazi interdigitali e la faccia ventrale del tronco, con pododermatiti e otiti esterne recidivanti come marcatori cardinali della disfunzione della barriera cutanea (Gentry 2025). Il Bulldog francese presenta frequentemente manifestazioni facciali con eritema perioculare e perilabiale, mentre il Pastore Tedesco sviluppa lesioni a predominanza ascellare e inguinale con sovrainfezione secondaria più marcata (Hensel 2024). A differenza dell’ittiosi del Golden Retriever, dove la mutazione del gene PNPLA1 è stata chiaramente identificata, nessun gene di suscettibilità maggiore è stato formalmente caratterizzato per la DAC fino ad oggi.
Il Bulldog francese è predisposto alla dermatite atopica canina
1.2 Fisiopatologia: ruolo centrale della via JAK-STAT
La dermatite atopica canina risulta da tre meccanismi che si alimentano a vicenda: una barriera cutanea difettosa che permette la penetrazione degli allergeni, una risposta immunitaria orientata verso l’allergia (polarizzazione Th2), e una sensibilizzazione progressiva agli allergeni ambientali (Santoro 2015, Drechsler 2024). La pelle atopica è allo stesso tempo una porta d’ingresso e un amplificatore dell’infiammazione. Di fronte a questa complessità, l’ICADA raccomanda una gestione che combina l’eliminazione dei fattori scatenanti, il ripristino della barriera cutanea e il controllo farmacologico dell’immunità (Olivry 2015). Olivry (2019) ha aggiornato questo algoritmo integrandovi i nuovi bersagli molecolari identificati nel frattempo, in particolare la via delle Janus chinasi (JAK) (Olivry 2019).
Numerose citochine responsabili del prurito e dell’infiammazione nella DAC trasmettono il loro segnale all’interno della cellula attraverso questi enzimi. Bloccare le JAK equivale a interrompere la trasmissione del messaggio infiammatorio ancor prima che la cellula reagisca. Tra queste citochine, l’IL-31 è la più direttamente pruriginosa. Prodotta dai linfociti Th2 attivati, si lega a un recettore specifico (IL-31RA/OSMR) situato sulla superficie dei neuroni sensitivi cutanei, il che attiva JAK1 e JAK2 e scatena direttamente il segnale di grattamento a livello neuronale (Gonzales 2014). La TSLP, rilasciata dai cheratinociti danneggiati, e l’IL-33 utilizzano anch’esse la via JAK1 per mantenere l’infiammazione e amplificare il prurito.
La sequenza intracellulare si svolge nel modo seguente. La citochina si lega al suo recettore di membrana, il che modifica la conformazione del recettore sul lato intracellulare e attiva le JAK associate per fosforilazione reciproca. Queste JAK fosforilano a loro volta il recettore, creando siti di ancoraggio per proteine chiamate STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Le STAT si legano a questi siti, vengono fosforilate su un residuo di tirosina, poi si associano in coppie per migrare nel nucleo cellulare dove attivano la trascrizione di geni che codificano per mediatori pro-infiammatori, fattori di proliferazione cellulare e molecole pruriginose (Gonzales 2014). Gli inibitori di JAK bloccano questa cascata fin dall’attivazione enzimatica, prima che il segnale raggiunga il nucleo, il che spiega la loro rapidità d’azione sul prurito.
1.3 Storia degli inibitori di JAK in medicina veterinaria
L’oclacitinib (APOQUEL® ND, Zoetis), primo inibitore di JAK autorizzato in medicina veterinaria, ha ottenuto la sua AIC negli Stati Uniti nel maggio 2013 per il controllo del prurito associato alla dermatite allergica e il controllo della dermatite atopica nei cani di almeno 12 mesi di età. In sistemi enzimatici isolati, l’oclacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 con IC50 rispettive di 10, 18, 99 e 84 nM, ovvero una selettività di soli 1,8 volte per JAK1 rispetto a JAK2 (Gonzales 2014). Questa selettività modesta impone uno schema posologico in due fasi: 0,4-0,6 mg/kg due volte al giorno per 14 giorni, poi una volta al giorno come mantenimento, al fine di mantenere le concentrazioni plasmatiche al di sotto della soglia di inibizione delle citochine JAK2-dipendenti coinvolte nell’ematopoiesi (Nederveld 2025). L’ilunocitinib (ZENRELIA, Laboratorio Elanco), autorizzato dalla FDA nel settembre 2024, è un inibitore non selettivo delle JAK, con alta affinità per JAK1, JAK2 e TYK2, somministrato alla dose di 0,6-0,8 mg/kg una volta al giorno (Patterson 2025). In uno studio clinico randomizzato su 268 cani atopici, l’83% degli animali trattati con ilunocitinib ha raggiunto il successo terapeutico (riduzione ≥ 50% del punteggio PVAS o CADESI-04) al giorno 28, contro il 31% nel gruppo placebo (p < 0,001) (Forster 2025a). L’atinvicitinib (NUMELVI, Laboratorio MSD), autorizzato dalla Commissione Europea il 24 luglio 2025, rappresenta il primo e unico inibitore di JAK di seconda generazione in medicina veterinaria, con una selettività per JAK1 almeno 10 volte superiore a quella degli altri membri della famiglia JAK (EMA 2025).
1.4 Sviluppo regolatorio e stato AIC di Numelvi
Il 12 giugno 2025, il Comitato per i medicinali ad uso veterinario (CVMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha espresso un parere positivo per il rilascio di un’AIC per NUMELVI. Il richiedente di questa AIC è Intervet International B.V., filiale di Merck & Co., Inc. (conosciuta con il nome di MSD al di fuori degli Stati Uniti e del Canada). La Commissione Europea ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio il 24 luglio 2025, con immissione sul mercato effettiva in Europa nel terzo trimestre 2025. Dal febbraio 2026, NUMELVI (atinvicitinib) ha ottenuto anche un’autorizzazione negli Stati Uniti per il controllo del prurito associato alle dermatiti allergiche, compresa la dermatite atopica nel cane.
2. Presentazione e Dati Farmaceutici
2.1 Denominazione comune internazionale sul foglietto illustrativo e codice ATCvet
La denominazione comune internazionale (DCI) della sostanza attiva è atinvicitinib. Il codice ATCvet attribuito è QD11AH93, che classifica questo medicinale nella categoria degli agenti dermatologici per il trattamento delle dermatiti, ad esclusione dei corticosteroidi, nell’ambito del sistema di classificazione dei medicinali per la salute animale (EMA 2025). La menzione «non applicabile» figura nel RCP per le rubriche relative ai tempi di attesa, alle principali incompatibilità e alle precauzioni ambientali.
2.2 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene rispettivamente 4,8 mg, 7,2 mg, 21,6 mg o 31,6 mg di atinvicitinib come sostanza attiva. Gli eccipienti comprendono: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, glicolato d’amido sodico (tipo A), tocofersolan, idrossipropilcellulosa, silice colloidale anidra e stearato di magnesio (EMA 2025).
Presentazioni Numelvi
2.3 Forme farmaceutiche e dosaggi disponibili (S, M, L, XL)
NUMELVI si presenta sotto forma di compresse oblunghe, da bianche a bianco sporco, divisibili tramite una linea di frattura su ciascuna faccia. Sono disponibili quattro dosaggi: S (4,8 mg), M (7,2 mg), L (21,6 mg) e XL (31,6 mg). Ogni dosaggio è identificato da una marcatura alfabetica («S», «M», «L» o «XL») impressa su ciascuna mezza compressa della faccia superiore. Le compresse possono essere divise in due metà uguali lungo la linea di frattura (EMA 2025).
2.4 Confezioni commerciali e conservazione
Sono disponibili due tipi di confezionamento primario: blister termoformati in alluminio/PVC/policlorotrifluoroetilene contenenti 30 compresse per striscia (confezioni da 1 o 3 strisce, ovvero 30 o 90 compresse), e flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti 30 o 90 compresse. Non tutti i formati sono necessariamente commercializzati in ogni Stato membro. I numeri di AIC vanno da EU/2/25/351/001 a EU/2/25/351/016. Questo medicinale veterinario non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Qualsiasi mezza compressa rimanente deve essere riposta nel blister aperto o nel flacone (EMA 2025).
2.5 Stato legale e condizioni di dispensazione
NUMELVI è un medicinale veterinario soggetto a prescrizione. La sua dispensazione è condizionata alla prescrizione di un veterinario (EMA 2025).
3. Meccanismo d’Azione Molecolare e Farmacodinamica
3.1 Fondamenti della via JAK-STAT
La via di segnalazione JAK-STAT costituisce il meccanismo di trasduzione principale di oltre 50 citochine e fattori di crescita. Quattro Janus chinasi (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) e sette proteine STAT (STAT1-STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6) orchestrano questa cascata. JAK1 è reclutata dalla quasi totalità dei recettori di citochine pro-infiammatorie di tipo I e di tipo II, il che ne fa un nodo centrale della segnalazione immunitaria e pruritogena (Gonzales 2014). JAK2, al contrario, è reclutata in modo predominante dai recettori omodimerici di citochine ematopoietiche come l’eritropoietina (EPO) e il GM-CSF, le cui coppie JAK2/JAK2 assicurano la trasduzione del segnale necessaria alla proliferazione delle cellule del midollo osseo. JAK3, con espressione ristretta alle cellule ematopoietiche, si associa esclusivamente alla catena γc comune dei recettori di IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, svolgendo un ruolo nello sviluppo e nell’omeostasi linfocitaria. TYK2 partecipa alla segnalazione degli interferoni di tipo I e dell’IL-12/IL-23, coinvolti nella difesa antivirale e nella polarizzazione Th1/Th17 (Patterson 2025). La specificità delle coppie JAK reclutate da ciascun recettore citochinico determina il profilo farmacologico e tossicologico di ogni inibitore: una molecola che inibisce preferenzialmente JAK1 colpirà le citochine pruritogene e pro-infiammatorie, mentre un’inibizione non selettiva che coinvolge anche JAK2 potrà compromettere l’eritropoiesi (tramite il recettore EPO/JAK2/JAK2) e la granulopoiesi (tramite il recettore GM-CSF/JAK2), e un’inibizione di JAK3 potrà alterare la linfopoiesi T e NK. La comprensione di questa architettura molecolare è il prerequisito per l’analisi comparativa dei tre inibitori di JAK disponibili nel 2026 in medicina veterinaria.
3.2 Meccanismo di inibizione competitiva e selettiva di JAK1
L’atinvicitinib agisce come inibitore competitivo reversibile del sito catalitico della chinasi JAK1, legandosi al sito di legame dell’ATP nel dominio chinasico JH1. La sua struttura chimica, distinta dal nucleo pirrolopirimidinico dell’oclacitinib, conferisce una selettività almeno 10 volte superiore per JAK1 rispetto a JAK2, JAK3 e TYK2 (EMA 2025). Questa selettività di seconda generazione permette un’inibizione mirata delle citochine JAK1-dipendenti coinvolte nel prurito e nell’infiammazione allergica, preservando al contempo le funzioni delle altre JAK coinvolte nell’ematopoiesi e nella difesa dell’ospite. Per confronto, l’oclacitinib presenta una selettività JAK1/JAK2 di soli 1,8 volte in sistemi enzimatici isolati (IC50 di 10 nM per JAK1 contro 18 nM per JAK2) (Gonzales 2014), il che costituisce un fattore che limita la finestra terapeutica di questa prima generazione.
3.3 Citochine bersaglio coinvolte nel prurito e nell’infiammazione (IL-31, IL-4, IL-13, TSLP, IL-33)
L’inibizione di JAK1 da parte dell’atinvicitinib blocca la trasduzione del segnale di molteplici citochine patogene nella DAC. L’IL-31, principale citochina pruritogena prodotta dai linfociti Th2, segnala tramite il complesso IL-31RA/OSMR che recluta JAK1/JAK2; l’inibizione selettiva di JAK1 è sufficiente a interrompere questa cascata pruriginosa senza influenzare significativamente le funzioni JAK2-dipendenti alla dose target (EMA 2025). L’IL-4, mediatore centrale della polarizzazione Th2 e dello switch isotipico IgE, segnala tramite il complesso IL-4Rα/γc che recluta JAK1/JAK3. L’IL-13, coinvolta nell’iperplasia delle cellule caliciformi e nella disfunzione di barriera, utilizza le coppie JAK1/JAK2/TYK2. La TSLP, allarmina cheratinocitaria rilasciata in risposta ai danni della barriera e agli stimoli allergenici, attiva un recettore che recluta JAK1/JAK2 (Wichtowska 2025). L’insieme di questi bersagli citochinici converge verso la via JAK1, giustificando l’approccio di inibizione selettiva per un controllo multiassiale della patologia (Gonzales 2014).
3.4 Selettività JAK1 vs JAK2, JAK3, TYK2: dati biochimici
I dati biochimici di Intervet International B.V. indicano che l’atinvicitinib presenta una selettività almeno decuplicata (fattore ≥ 10) per JAK1 rispetto a ciascuno degli altri tre membri della famiglia JAK (JAK2, JAK3, TYK2) in sistemi enzimatici isolati (EMA 2025). Di conseguenza, l’atinvicitinib esercita pochi o nessun effetto sulle citochine coinvolte nell’ematopoiesi (EPO, GM-CSF, dipendenti da JAK2) o nella difesa dell’ospite (IL-12, IL-23, dipendenti da JAK2/TYK2). Un poster presentato al 35° Congresso Europeo di Dermatologia Veterinaria (ECVD) a Bilbao nel settembre 2025 ha confermato che l’atinvicitinib si comporta come un inibitore potente e altamente selettivo di JAK1 (MSD Animal Health 2025). Per contrasto, l’oclacitinib richiede un aggiustamento della frequenza di somministrazione (passaggio da BID a SID dopo 14 giorni) per evitare un’inibizione prolungata delle citochine JAK2-dipendenti a concentrazioni plasmatiche sovraterapeutiche (Nederveld 2025).
3.5 Meccanismo d’azione sul prurito: rapidità d’effetto e basi neurobiologiche
Il prurito atopico risulta da una stimolazione delle terminazioni nervose sensitive cutanee da parte di mediatori pruritogeni, principalmente l’IL-31, ma anche l’IL-4, l’IL-13 e la TSLP, che attivano direttamente i recettori neuronali tramite le vie JAK1-dipendenti. L’inibizione di JAK1 da parte dell’atinvicitinib interrompe questa trasmissione pruriginosa già nelle prime ore successive alla somministrazione orale. Una presentazione al congresso ECVD 2025 ha dimostrato che l’atinvicitinib riduce significativamente il prurito in un modello canino di allergia all’IL-31 già 2-4 ore dopo la somministrazione (MSD Animal Health 2025). Questa rapidità d’azione, clinicamente percepibile fin dalla prima dose, si basa sul rapido assorbimento della molecola (Tmax ≈ 1 ora) e sulla sua immediata inibizione della trasduzione JAK1-dipendente a livello dei neuroni sensitivi e dei cheratinociti (EMA 2025).
3.6 Impatto sulla regolazione della barriera cutanea
L’atinvicitinib non ha indotto effetti immunosoppressori alla dose target negli studi preclinici e clinici (EMA 2025). La riduzione dell’infiammazione allergica dipendente dall’attività enzimatica JAK1 comporta una diminuzione delle conte dei globuli bianchi associati all’infiammazione (eosinofili, neutrofili, monociti) mantenendo al contempo questi parametri negli intervalli di riferimento, testimoniando una modulazione immunitaria piuttosto che un’immunosoppressione (Jirjis 2025). Questa proprietà è compatibile con la preservazione della funzione di barriera cutanea, poiché l’attenuazione della cascata infiammatoria Th2 riduce la degradazione dei lipidi intercorneocelulari e delle proteine di giunzione epidermiche indotta dalle citochine pro-infiammatorie.
4. Farmacocinetica nel Cane
4.1 Assorbimento: biodisponibilità orale, effetto del pasto
Dopo somministrazione orale, l’atinvicitinib è rapidamente e ben assorbito, con una concentrazione plasmatica massima media (Cmax) osservata di 190 ng/mL, raggiunta circa 1 ora (Tmax) dopo la somministrazione (EMA 2025). La biodisponibilità assoluta, valutata dopo somministrazione una volta al giorno per quattro giorni, è di circa il 65%. La biodisponibilità è più elevata nei cani nutriti, il che giustifica la raccomandazione di somministrare il medicinale al momento del pasto o nelle sue vicinanze. Questa caratteristica farmacocinetica è direttamente integrata nelle indicazioni del foglietto illustrativo: «il medicinale veterinario deve essere somministrato una volta al giorno, al momento del pasto o nelle sue vicinanze» (EMA 2025).
4.2 Distribuzione: volume di distribuzione, legame alle proteine plasmatiche
Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di 1651 mL/kg di peso corporeo, indicando una distribuzione tissutale moderata-estesa (EMA 2025). L’atinvicitinib presenta un legame moderato alle proteine plasmatiche, con l’82,3% di sostanza legata nel plasma canino a una concentrazione di 1802 ng/mL (5 µM). Questo legame moderato, inferiore a quello di molti antinfiammatori, favorisce la frazione libera farmacologicamente attiva a livello dei siti d’azione cutanei e neuronali.
4.3 Metabolismo epatico: vie enzimatiche coinvolte (CYP450)
L’atinvicitinib subisce un metabolismo estensivo nel cane, generando molteplici metaboliti. La via di clearance principale è il metabolismo epatico, sebbene gli isoenzimi specifici del citocromo P450 coinvolti non siano stati dettagliati nell’RCP pubblicato. La clearance corporea totale dal plasma è di 1074 mL/h/kg di peso corporeo (17,9 mL/min/kg), il che colloca l’atinvicitinib nella categoria delle molecole ad alta clearance epatica (EMA 2025).
4.4 Eliminazione: emivita di eliminazione, vie di escrezione
L’emivita di eliminazione terminale (t1/2, o emivita terminale) è di 2 ore dopo somministrazione orale, notevolmente più breve di quella dell’oclacitinib (circa 4-5 ore) (EMA 2025). L’escrezione avviene principalmente per via fecale tramite i metaboliti, con l’eliminazione renale con escrezione urinaria che costituisce una via minore. Questa breve emivita implica che le concentrazioni plasmatiche scendono rapidamente al di sotto delle soglie di inibizione delle citochine dopo ogni somministrazione, il che potrebbe contribuire al favorevole profilo di sicurezza limitando l’esposizione prolungata alle concentrazioni inibitorie.
4.5 Farmacocinetica di popolazione: variabilità inter-individuale in funzione del peso
La farmacocinetica dell’atinvicitinib è lineare e l’esposizione aumenta proporzionalmente alla dose nell’intervallo testato. Lo schema posologico per fasce di peso (0,8-1,2 mg/kg) è concepito per coprire la variabilità interindividuale all’interno di ogni fascia ponderale. In uno studio di 6 mesi condotto con dosi fino a 5 volte la dose massima raccomandata, una lieve accumulazione è stata osservata in alcuni individui, con raggiungimento dello stato stazionario dopo 7 settimane (EMA 2025).
4.6 Farmacocinetica nelle popolazioni particolari (insufficienza renale/epatica)
Nessuno studio specifico di farmacocinetica è stato condotto nei cani con insufficienza renale o epatica. Tuttavia, la via di eliminazione principalmente metabolica (fecale) e il contributo minore dell’escrezione renale suggeriscono un rischio limitato di accumulo in caso di insufficienza renale moderata. L’utilizzo negli animali con insufficienza epatica significativa dovrebbe essere oggetto di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio da parte del veterinario responsabile.
5. Indicazioni, Posologia e Modalità di Somministrazione
5.1 Indicazione ufficiale AIC
NUMELVI è indicato per il trattamento del prurito associato alla dermatite allergica, compresa la dermatite atopica, nei cani. È inoltre indicato per il trattamento delle manifestazioni cliniche della dermatite atopica nei cani (EMA 2025). Queste due indicazioni distinte coprono sia il controllo sintomatico del prurito indipendentemente dall’eziologia allergica (inclusa l’allergia alimentare, l’allergia alle punture di pulci, l’allergia da contatto) che il trattamento delle lesioni cutanee specifiche della DAC.
5.2 Posologia raccomandata in base alle fasce di peso
La dose raccomandata è di 0,8-1,2 mg di atinvicitinib/kg di peso corporeo, somministrata una volta al giorno per via orale, al momento del pasto o nelle sue vicinanze (EMA 2025). Lo schema posologico in un’unica somministrazione quotidiana fin dall’inizio del trattamento costituisce una semplificazione rispetto all’oclacitinib, che richiede una fase di induzione con due somministrazioni quotidiane per 14 giorni.
5.3 Guida alla scelta del dosaggio (tabella peso/compressa)
La scelta del dosaggio avviene secondo le seguenti fasce di peso: cani da 3,0 a 4,3 kg: ½ compressa da 4,8 mg (ovvero 2,4 mg); cani da 4,4 a 6,0 kg: 1 compressa da 4,8 mg; cani da 6,1 a 9,0 kg: 1 compressa da 7,2 mg; cani da 9,1 a 13,5 kg: ½ compressa da 21,6 mg (ovvero 10,8 mg); cani da 13,6 a 19,3 kg: ½ compressa da 31,6 mg (ovvero 15,8 mg); cani da 19,4 a 26,5 kg: 1 compressa da 21,6 mg; cani da 26,6 a 39,5 kg: 1 compressa da 31,6 mg; cani da 39,6 a 54,0 kg: 1 compressa e ½ da 31,6 mg; cani da 54,1 a 79,0 kg: 2 compresse da 31,6 mg. I cani al di fuori di queste fasce di peso possono ricevere una combinazione di compresse intere e/o di mezze compresse per raggiungere la dose target di 0,8-1,2 mg/kg. I dosaggi disponibili non consentono un dosaggio preciso nei cani di peso inferiore a 2 kg (EMA 2025).
5.4 Modalità e via di somministrazione, gestione delle compresse divisibili
La somministrazione è esclusivamente orale. Le compresse sono divisibili lungo la linea di frattura e possono essere divise in due metà uguali. Qualsiasi mezza compressa non utilizzata deve essere riposta nel blister aperto o nel flacone (EMA 2025).
5.5 Durata del trattamento e rivalutazione clinica
L’intensità e la durata dei segni di dermatite allergica, compresa la dermatite atopica, sono variabili. La necessità di un trattamento a lungo termine deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda di ricercare e trattare i fattori complicanti come le infezioni batteriche, fungine o parassitarie (ad esempio: pulci, acari Demodex), nonché le cause sottostanti (allergia alle pulci, allergia da contatto, allergia alimentare) (EMA 2025).
5.6 Condotta da seguire in caso di dose dimenticata o sovradosaggio
L’RCP non specifica una condotta specifica in caso di dose dimenticata. In caso di sovradosaggio, l’elevata selettività per JAK1 limita il potenziale di effetti indesiderati mediati dagli altri enzimi JAK. Il medicinale veterinario è stato ben tollerato quando somministrato oralmente a cuccioli sani di 6 mesi trattati con sovradosaggi fino a 5 volte la dose massima raccomandata, una volta al giorno per 6 mesi. A sovradosaggi significativi, il trattamento può portare a una maggiore suscettibilità allo sviluppo di malattie cutanee batteriche, fungine e/o parassitarie. Il trattamento sintomatico è raccomandato in caso di effetti indesiderati consecutivi a un sovradosaggio (EMA 2025).
6. Precauzioni d’Impiego, Controindicazioni e Interazioni
6.1 Controindicazioni assolute
NUMELVI è controindicato in caso di ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno degli eccipienti (EMA 2025).
6.2 Precauzioni d’impiego generali
Non sono state identificate avvertenze speciali al di là delle precauzioni d’impiego dettagliate di seguito (EMA 2025).
6.3 Utilizzo nei cuccioli, nelle femmine gravide o in allattamento
La sicurezza di NUMELVI non è stata valutata nei cani di età inferiore a 6 mesi o di peso inferiore a 3 kg. L’utilizzo in animali più giovani o di peso inferiore deve basarsi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio. Si tratta dell’unico inibitore di JAK autorizzato nei cani a partire dai 6 mesi di età, il che rappresenta un vantaggio rispetto all’oclacitinib (riservato ai cani di 12 mesi e oltre) e all’ilunocitinib (Patterson 2025). L’utilizzo non è raccomandato durante la gestazione, la lattazione o negli animali riproduttori. Studi di laboratorio nel ratto e nel coniglio hanno mostrato effetti sullo sviluppo prenatale, inerenti alla classe degli inibitori di JAK. Studi nel ratto maschio hanno dimostrato un effetto sul numero di spermatozoi e sulla motilità degli spermatozoi (EMA 2025).
6.4 Precauzioni negli animali immunodepressi o infetti
La sicurezza del medicinale veterinario non è stata valutata nei cani che presentano segni di immunosoppressione come ipotiroidismo primario non controllato o rickettsiosi, né negli animali con neoplasia maligna progressiva. L’utilizzo in questi casi deve basarsi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio da parte del veterinario responsabile (EMA 2025).
6.5 Interazioni farmacologiche note o potenziali
Non sono note interazioni farmacologiche. Nessuna interazione è stata osservata negli studi sul campo quando NUMELVI è stato somministrato in modo concomitante con altri medicinali veterinari come antimicrobici (inclusi quelli topici), ecto- ed endoparassiticidi (isoxazoline, milbemicine, avermectine, piretroidi), integratori nutrizionali, detergenti auricolari e cutanei topici non contenenti glucocorticoidi, nonché shampoo medicamentosi (EMA 2025). L’assenza di interazioni farmacologiche note costituisce un vantaggio pratico per la gestione multimodale della DAC.
Un punto di differenziazione importante è l’assenza di impatto sulla risposta immunitaria vaccinale. Uno studio dedicato ha dimostrato che una risposta sierologica adeguata ai vaccini vivi attenuati dell’Adenovirus canino di tipo 2 (CAV-2), del Virus del Cimurro (CDV), del Parvovirus canino (CPV) e al vaccino inattivato contro il Virus della Rabbia (RV) è stata ottenuta in cuccioli di 6 mesi vaccinalmente naïve che ricevevano l’atinvicitinib a 3,6 mg/kg/giorno (ovvero 3 volte la dose massima raccomandata) per 84 giorni (EMA 2025). Questo poster, presentato al congresso ECVD 2025 a Bilbao con il titolo «Protective antibody response to core vaccine antigens in dogs treated with high dose atinvicitinib», costituisce un argomento di peso per l’utilizzo di NUMELVI nei giovani cani in fase di vaccinazione primaria, laddove l’oclacitinib è controindicato negli animali di età inferiore a 12 mesi e dove i dati sull’ilunocitinib in condizioni di vaccinazione concomitante sono più limitati.
6.6 Precauzioni particolari per l’utilizzatore umano
Le persone che somministrano il medicinale devono lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone immediatamente dopo l’utilizzo (EMA 2025).
6.7 Effetti indesiderati: frequenza, natura e gestione clinica
Gli effetti indesiderati osservati nei cani sono classificati come frequenti quando riguardano da 1 a 10 animali su 100 trattati e comprendono: vomito, diarrea, letargia e anoressia (diminuzione dell’appetito). Nello studio clinico su 289 cani allergici, gli effetti collaterali riportati erano lievi e transitori: vomito (2,1% atinvicitinib vs 1,4% placebo), diarrea (2,1% vs 4,9%), anoressia (0,7% vs 2,1%) e letargia (2,8% vs 1,4%) (Jirjis 2025). Nessun papilloma né massa cutanea è stato riportato in questo studio.
7. Dati di Efficacia Clinica
7.1 Studi preclinici (in vitro e modelli animali sperimentali)
Gli studi farmacodinamici in vitro hanno confermato la potenza e l’elevata selettività dell’atinvicitinib per JAK1 rispetto agli altri membri della famiglia JAK. Un poster presentato al congresso ECVD 2025 a Bilbao, intitolato «The second-generation Janus kinase inhibitor atinvicitinib is a potent and highly selective inhibitor of JAK1», ha dettagliato il profilo di selettività biochimica della molecola (MSD Animal Health 2025). In un modello canino di prurito indotto dall’IL-31, una presentazione allo stesso congresso ha dimostrato che l’atinvicitinib riduce significativamente il prurito nelle 2-4 ore successive alla somministrazione orale, confermando la correlazione tra inibizione di JAK1 e controllo rapido del comportamento di grattamento (MSD Animal Health 2025).
7.2 Studio pivot di efficacia — studio randomizzato controllato multicentrico (CADESI, PVAS)
Lo studio pivot presentato al congresso ECVD 2025 con il titolo «The Second-Generation Janus Kinase 1 Selective Inhibitor Atinvicitinib is a Safe and Effective Once-Daily Treatment For Dogs with Atopic Dermatitis» ha valutato la sicurezza e l’efficacia di NUMELVI in cani di proprietà, diagnosticati con DAC secondo i criteri di Favrot e con prurito significativo. Gli animali sono stati randomizzati per ricevere due diversi schemi posologici di atinvicitinib oppure un placebo per una durata definita. Il criterio principale di efficacia si basava sulla proporzione di cani che raggiungevano una riduzione ≥ 50% del punteggio di prurito (PVAS valutato dal proprietario) o dell’indice di gravità delle lesioni cutanee. I risultati hanno mostrato che l’87,5% dei cani che ricevevano 0,8-1,2 mg di atinvicitinib/kg una volta al giorno per tutta la durata dello studio ha raggiunto questo criterio di successo terapeutico, contro solo il 23,1% nel gruppo placebo (MSD Animal Health 2025). Il trattamento è stato ben tollerato senza effetti indesiderati legati al trattamento in questo studio. Questo tasso di risposta dell’87,5% con atinvicitinib si colloca tra i più alti riportati per un inibitore di JAK nella DAC, sebbene la metodologia specifica di questo studio (criteri di inclusione, durata, modalità di valutazione) debba essere presa in considerazione prima di qualsiasi confronto indiretto con gli studi condotti su altre molecole. L’assenza di effetti indesiderati legati al trattamento nel gruppo atinvicitinib rafforza l’ipotesi secondo cui la selettività JAK1 di seconda generazione migliora il rapporto beneficio/rischio rispetto agli inibitori di prima generazione.
7.3 Studio sul campo sul prurito allergico — studio randomizzato controllato (289 cani)
Un secondo ampio studio clinico randomizzato e controllato contro placebo, su 289 cani di proprietà che soffrivano di dermatite allergica, è stato presentato allo stesso congresso con il titolo «The Second-Generation Janus Kinase 1 Selective Inhibitor Atinvicitinib: A Safe and Effective Once-Daily Treatment for Pruritus in Dogs with Allergic Dermatitis» (Jirjis 2025). Questo studio sul campo ha incluso cani con prurito grave associato a dermatite allergica di qualsiasi eziologia, offrendo così una popolazione rappresentativa della pratica clinica quotidiana, inclusi casi di allergia alimentare, allergia alle punture di pulci e dermatite atopica. Somministrato una volta al giorno alla dose raccomandata di 0,8-1,2 mg/kg, NUMELVI è stato ben tollerato con effetti collaterali lievi e transitori. Al giorno 7, l’81,8 ± 3,8% (media dei minimi quadrati ± SEM) dei cani trattati con atinvicitinib presentava una riduzione ≥ 2 cm del punteggio PVAS, contro il 46,5 ± 5,3% nel gruppo placebo (p < 0,0001). Significativamente più cani trattati con atinvicitinib hanno presentato una riduzione del 50% del PVAS per almeno 5 dei primi 7 giorni di trattamento (p = 0,0109) (Jirjis 2025). Sul piano della tollerabilità ematologica, nessuna modifica notevole dei parametri eritrocitari né della biochimica clinica è stata osservata. Le conte degli eosinofili, neutrofili, monociti e globuli bianchi totali sono diminuite nel gruppo trattato ma sono rimaste nei limiti fisiologici, confermando la riduzione dell’infiammazione allergica senza immunosoppressione. Le informazioni di sicurezza hanno mostrato che i papillomi e le masse cutanee, segnali di preoccupazione con altri JAKi, non sono stati riportati in questo studio. I dati di farmacovigilanza post-AIC sono in corso di raccolta conformemente ai requisiti dell’EMA (EMA 2025).
7.4 Studi sull’effetto antipruriginoso a breve termine (G1–G7)
L’efficacia a breve termine dell’atinvicitinib sul prurito è stata dimostrata già nelle prime ore di somministrazione. Il modello canino di allergia all’IL-31 ha mostrato una riduzione significativa del prurito 2-4 ore dopo la prima dose (MSD Animal Health 2025). Nello studio clinico su 289 cani, la proporzione di cani con riduzione ≥ 50% del PVAS era già significativamente superiore nel gruppo atinvicitinib rispetto al placebo già al giorno 3 di trattamento (Jirjis 2025). NUMELVI è descritto dal titolare dell’AIC come «clinicamente efficace fin dalla prima dose».
7.5 Studi sull’efficacia a lungo termine (3–6 mesi)
Lo studio pivot sulla DAC ha valutato i cani per tutta la durata del protocollo, con l’87,5% degli animali trattati alla dose raccomandata che raggiungeva il criterio di successo terapeutico (riduzione ≥ 50% del prurito o delle lesioni cutanee) (MSD Animal Health 2025). Lo studio di tollerabilità ad alte dosi (fino a 5 volte la dose massima) condotto per 6 mesi in cuccioli di 6 mesi non ha rivelato tossicità limitante, con buona tollerabilità a lungo termine (EMA 2025). Dati complementari sull’efficacia oltre i 6 mesi sono attesi nelle pubblicazioni post-AIC.
7.6 Dati sulla qualità di vita degli animali e dei proprietari
Uno studio che utilizza un accelerometro 3D per la valutazione a distanza dell’attività e del comportamento in cani sani e atopici è stato presentato al congresso ECVD 2025, fornendo dati oggettivi sull’impatto del trattamento sulla qualità di vita (MSD Animal Health 2025). La riduzione del prurito e dell’infiammazione si traduce clinicamente in un miglioramento del sonno, una diminuzione dei comportamenti di grattamento e leccamento, e un ripristino dell’interazione sociale con il proprietario.
8. Dati di Sicurezza e Tollerabilità
8.1 Studi di tollerabilità alla dose target e a dosi elevate (5x, 10x)
Lo studio di tollerabilità a dosi multiple è stato condotto in cuccioli sani di 6 mesi che ricevevano l’atinvicitinib a dosi fino a 5 volte la dose massima raccomandata (ovvero fino a 6,0 mg/kg/giorno), una volta al giorno per 6 mesi. Il medicinale è stato ben tollerato a queste dosi elevate, senza principali effetti clinici indesiderati (EMA 2025). Questo margine di sicurezza va messo in prospettiva con la breve emivita di 2 ore, che limita l’esposizione sistemica cumulativa nonostante le dosi elevate.
8.2 Profilo ematologico e biochimico: follow-up longitudinale
Nello studio clinico su 289 cani, nessuna modifica notevole né tendenza anormale dei parametri eritrocitari, della biochimica clinica e dell’analisi delle urine è stata osservata nei cani trattati con atinvicitinib (Jirjis 2025). Le conte medie degli eosinofili, neutrofili, monociti e globuli bianchi totali sono diminuite nei cani trattati, ma sono rimaste negli intervalli di riferimento, indicando una riduzione dell’infiammazione allergica piuttosto che un’immunosoppressione. Questo profilo ematologico favorevole contrasta con le precauzioni necessarie durante l’utilizzo prolungato dell’oclacitinib a posologia biquotidiana, dove le concentrazioni plasmatiche possono avvicinarsi alle soglie di inibizione delle citochine JAK2-dipendenti coinvolte nell’ematopoiesi (Nederveld 2025).
8.3 Impatto sull’immunosorveglianza: infezioni intercorrenti
Alla dose raccomandata, l’atinvicitinib non ha indotto effetti immunosoppressori (EMA 2025). I tassi di infezioni secondarie (batteriche, fungine, parassitarie) non erano significativamente aumentati nei gruppi trattati rispetto al placebo negli studi clinici. A sovradosaggi significativi, una maggiore suscettibilità allo sviluppo di malattie cutanee batteriche, fungine e/o parassitarie è stata menzionata come rischio potenziale (EMA 2025).
8.4 Dati oncologici: segnali di rischio neoplastico
La questione del rischio neoplastico è un argomento di vigilanza per l’intera classe degli inibitori di JAK, a causa del ruolo della via JAK-STAT nella segnalazione tumorale e nell’immunosorveglianza anti-tumorale. In medicina umana, gli inibitori JAK1/JAK2 come il ruxolitinib sono stati associati a un’incidenza aumentata di carcinomi basocellulari e spinocellulari (17,1% vs 2,7% con altre terapie) (Marsella 2023). Il tofacitinib, inibitore JAK1/JAK3, è stato oggetto di avvisi regolatori riguardanti il rischio tromboembolico e neoplastico nei pazienti con artrite reumatoide. In medicina veterinaria, le analisi retrospettive dell’utilizzo a lungo termine dell’oclacitinib in cani atopici non hanno confermato un aumento significativo del rischio neoplastico (Nederveld 2025), sebbene siano stati riportati segnali di farmacovigilanza (papillomi, istiocitomi).
Sebbene nessun papilloma né massa cutanea sia stato riportato nello studio clinico iniziale di 28 giorni su 289 cani trattati con atinvicitinib (Jirjis 2025), è metodologicamente imperativo sottolineare che uno studio di così breve durata non possiede né la potenza statistica né il tempo di osservazione richiesti per valutare il rischio neoplastico di una nuova molecola. Qualsiasi confronto diretto con l’oclacitinib deve essere sfumato: se quest’ultimo ha fatto oggetto di segnalazioni isolate di papillomi nel corso dei suoi 13 anni di commercializzazione, i vasti studi epidemiologici retrospettivi recenti (Nederveld 2025) hanno formalmente dimostrato che l’incidenza globale di neoplasie non è statisticamente superiore sotto oclacitinib rispetto ad altre terapie sistemiche. La maggiore selettività dell’atinvicitinib per JAK1 offre una sicurezza meccanicistica seducente, ma solo l’accumulo rigoroso di dati di farmacovigilanza su diversi anni consentirà di confermare questo vantaggio oncologico teorico.
L’elevata selettività JAK1 (fattore ≥ 10) dovrebbe teoricamente ridurre il rischio di interferenza con le vie JAK2/JAK3/TYK2 coinvolte nell’immunosorveglianza tumorale, poiché le funzioni di difesa dell’ospite dipendenti da JAK2 (cellule NK, macrofagi attivati da IL-12/IL-23) e da JAK3 (linfociti T citotossici) sono preservate. Tuttavia, un follow-up post-AIC più prolungato, con sorveglianza oncologica sistematica su coorti di diverse migliaia di cani trattati per più di 12 mesi, sarà necessario per confermare l’assenza di segnale oncologico e stabilire in modo duraturo il profilo di sicurezza a lungo termine dell’atinvicitinib su questo punto.
8.5 Tollerabilità comparata con gli altri JAKi e con gli immunosoppressori classici
La maggiore selettività dell’atinvicitinib per JAK1 (fattore ≥ 10 vs JAK2) rispetto all’oclacitinib (fattore 1,8 vs JAK2) costituisce il fondamento farmacologico di un migliore profilo di tollerabilità atteso, in particolare sul piano ematologico e immunologico (EMA 2025, Gonzales 2014). L’assenza di necessità di una fase di induzione biquotidiana (a differenza dell’oclacitinib) e la possibilità di utilizzo a partire dai 6 mesi di età (contro 12 mesi per l’oclacitinib) rafforzano il profilo di sicurezza differenziale.
9. Posizionamento Rispetto agli Altri JAKi: Atinvicitinib / Oclacitinib / Ilunocitinib
9.1 Confronto dei profili di selettività JAK (IC50 e selettività relativa)
L’oclacitinib presenta IC50 enzimatici di 10, 18, 99 e 84 nM per JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 rispettivamente, ovvero una selettività JAK1/JAK2 di 1,8 volte (Gonzales 2014). L’ilunocitinib possiede un’alta affinità per JAK1, JAK2 e TYK2, classificandolo come inibitore non selettivo (Patterson 2025). L’atinvicitinib mostra una selettività almeno decuplicata (fattore ≥ 10) per JAK1 rispetto a ciascuno degli altri tre membri della famiglia JAK (EMA 2025). Questa gradazione di selettività — ilunocitinib < oclacitinib < atinvicitinib — posiziona l’atinvicitinib come il più selettivo degli inibitori di JAK attualmente disponibili in dermatologia veterinaria.
9.2 Confronto farmacocinetico: tempo d’azione, emivita, frequenza di somministrazione
L’atinvicitinib presenta un Tmax di 1 ora e un’emivita di 2 ore, l’oclacitinib un Tmax di circa 1 ora e un’emivita di 4-5 ore, e l’ilunocitinib un’emivita di circa 4 ore. Le tre molecole consentono un effetto antipruriginoso rapido nelle prime ore. La frequenza di somministrazione è di una somministrazione quotidiana per l’atinvicitinib e l’ilunocitinib, contro due somministrazioni quotidiane per 14 giorni poi una somministrazione quotidiana per l’oclacitinib (EMA 2025, Patterson 2025).
9.3 Confronto dell’efficacia: punteggi CADESI-04, PVAS, meta-analisi indiretta
In assenza di uno studio comparativo diretto (head-to-head) pubblicato tra l’atinvicitinib e gli altri due JAKi, è possibile solo un confronto indiretto. L’atinvicitinib alla dose di 0,8-1,2 mg/kg/giorno ha dimostrato un tasso di riduzione ≥ 50% del prurito o delle lesioni nell’87,5% dei cani atopici contro il 23,1% sotto placebo (MSD Animal Health 2025). L’ilunocitinib a 0,6-0,8 mg/kg/giorno ha mostrato un tasso di successo terapeutico dell’83% a G28 contro il 31% sotto placebo (Forster 2025). Per l’oclacitinib, i dati storici dello studio pivot australiano hanno riportato un’efficacia comparabile alla prednisolone nel controllo del prurito e dei segni clinici della dermatite allergica in cani in clinica privata (Cosgrove 2013). Questi confronti indiretti devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze di disegno, di criteri di inclusione e di durata dello studio.
9.4 Confronto del profilo di tollerabilità e degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti sono simili per i tre JAKi: vomito, diarrea, anoressia e letargia. Tuttavia, l’atinvicitinib presenta il vantaggio teorico di una minore interferenza con le citochine JAK2-dipendenti coinvolte nell’ematopoiesi, grazie alla sua selettività decuplicata. L’assenza di papillomi e masse cutanee nello studio su 289 cani trattati con atinvicitinib (Jirjis 2025) contrasta con i segnali storici di farmacovigilanza riportati per l’oclacitinib, sebbene le analisi retrospettive a lungo termine non abbiano confermato un aumento significativo del rischio neoplastico sotto oclacitinib (Nederveld 2025).
9.5 Vantaggi specifici dell’atinvicitinib rispetto all’oclacitinib
L’atinvicitinib si distingue dall’oclacitinib per: una selettività JAK1/JAK2 almeno 5 volte superiore (fattore ≥ 10 vs 1,8), uno schema posologico semplificato in un’unica somministrazione quotidiana fin dal primo giorno (vs BID per 14 giorni poi SID), la possibilità di utilizzo a partire dai 6 mesi di età (vs 12 mesi), l’assenza di impatto sulla risposta immunitaria vaccinale dimostrata a 3 volte la dose massima, e l’assenza di interazioni farmacologiche note (EMA 2025).
9.6 Vantaggi specifici dell’atinvicitinib rispetto all’ilunocitinib
Rispetto all’ilunocitinib, l’atinvicitinib offre una selettività JAK1 nettamente superiore (fattore ≥ 10 vs profilo non selettivo JAK1/JAK2/TYK2 dell’ilunocitinib), un’emivita più breve (2 h vs ~4 h), e un’autorizzazione di utilizzo a partire dai 6 mesi di età. La maggiore selettività dovrebbe teoricamente tradursi in un minore impatto sull’ematopoiesi e sull’immunosorveglianza a lungo termine (EMA 2025, Patterson 2025).
9.7 Vantaggi e svantaggi rispetto ad altri trattamenti nel cane atopico: Corticosteroidi, Ciclosporina e lokivetmab
I corticosteroidi sistemici (prednisolone, 0,5-1 mg/kg/giorno per via orale nella fase d’attacco; metilprednisolone, 0,4-0,8 mg/kg/giorno) offrono un controllo rapido del prurito in oltre l’80% dei casi ma si accompagnano a effetti collaterali dose-dipendenti e durata-dipendenti ben documentati: poliuria-polidipsia (nel 50-85% dei casi secondo gli studi), polifagia, atrofia cutanea, calcinosi cutanea, rischio infettivo aumentato (pioderma secondario, demodicosi, dermatofitosi), soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e rischio di diabete mellito iatrogeno in caso di utilizzo prolungato. L’atinvicitinib, con il suo bersaglio selettivo sulla via JAK1, evita questi effetti pleiotropici dei glucocorticoidi offrendo al contempo un controllo del prurito di rapidità comparabile. Pertanto, i corticosteroidi sistemici conservano il loro posto nelle riacutizzazioni acute che richiedono un’azione antinfiammatoria ampia e rapida, ma l’atinvicitinib costituisce un’alternativa di prima linea per il trattamento a lungo termine.
La ciclosporina, inibitore della calcineurina somministrata a 5 mg/kg/giorno per os, agisce sull’attivazione dei linfociti T tramite l’inibizione della via NFAT, con efficacia dimostrata nella DAC (riduzione di circa il 50% del CADESI-03 dopo 4-6 settimane di trattamento negli studi pivot). Tuttavia, presenta un ritardo d’azione più lungo (4-6 settimane per l’effetto massimo), effetti gastrointestinali frequenti all’inizio del trattamento (vomito nel 25-30% dei casi), e richiede un monitoraggio dei parametri renali ed epatici. L’atinvicitinib offre un controllo del prurito già nelle prime ore dopo la prima dose, un vantaggio temporale importante nella pratica clinica.
Il lokivetmab (CYTOPOINT, Laboratorio Zoetis), anticorpo monoclonale anti-IL-31 iniettabile per via sottocutanea, neutralizza specificamente l’IL-31 con un’eccellente tollerabilità e un profilo di sicurezza comparabile al placebo negli studi clinici. Il suo vantaggio risiede nell’aderenza perfetta (iniezione unica in clinica) e nell’assenza di immunosoppressione sistemica. Il lokivetmab si distingue dagli inibitori di JAK neutralizzando direttamente la citochina nella circolazione sistemica prima del suo legame al recettore, piuttosto che inibire la trasduzione intracellulare. Sebbene l’atinvicitinib offra un’inibizione multiassiale bloccando simultaneamente la segnalazione di diverse citochine (IL-31, IL-4, IL-13, TSLP), particolarmente pertinente per i fenotipi con una componente infiammatoria cutanea severa, il lokivetmab conserva un vantaggio decisivo in termini di aderenza (iniezione unica) e innocuità assoluta (assenza di metabolismo epatico e di immunosoppressione sistemica). Così, questi due approcci non sono strettamente gerarchici ma si integrano in un continuum terapeutico in cui le caratteristiche del paziente (età, comorbilità epatiche, fenotipo lesionale) dettano la scelta di prima intenzione. Nei cani il cui fenotipo clinico implica una componente infiammatoria cutanea marcata (eritema diffuso, lichenificazione, lesioni papulo-crostose), l’inibizione multiassiale dell’atinvicitinib può rivelarsi più adatta della neutralizzazione mono-citochinica del lokivetmab. L’associazione lokivetmab + atinvicitinib non è stata valutata in studi controllati, ma l’assenza di interazioni farmacologiche note per l’atinvicitinib lascia intravedere questa possibilità nei casi refrattari, previa valutazione clinica individuale.
10. Prospettive e Conclusioni Pratiche
10.1 Posto di Numelvi nella strategia terapeutica globale della DAC
L’arrivo dell’atinvicitinib arricchisce l’arsenale terapeutico disponibile per la gestione della DAC. In quanto trattamento di prima linea autorizzato, somministrabile a partire dai 6 mesi di età in un’unica somministrazione quotidiana senza fase di induzione, NUMELVI si posiziona come un’opzione di scelta per il controllo rapido del prurito e delle lesioni cutanee della dermatite atopica e delle dermatiti allergiche in senso lato. La selettività JAK1 di seconda generazione costituisce un argomento farmacologico a favore di un migliore profilo di sicurezza a lungo termine, sebbene i dati di farmacovigilanza post-AIC dovranno confermare questo vantaggio teorico. I veterinari dispongono ora di tre inibitori di JAK orali, di un anticorpo monoclonale anti-IL-31 e delle opzioni convenzionali (corticosteroidi, ciclosporina, immunoterapia allergenica), consentendo una personalizzazione terapeutica in base al fenotipo clinico, all’età dell’animale, alle condizioni di comorbilità e alla risposta individuale al trattamento.
10.2 Combinazioni terapeutiche ipotizzabili (immunoterapia allergenica, trattamento topico)
L’assenza di interazioni farmacologiche note apre la via a strategie multimodali che associano l’atinvicitinib all’immunoterapia allergenica specifica (ASIT), agli emollienti topici e ai prodotti a base di ceramidi per il ripristino della barriera cutanea, agli shampoo antisettici per il controllo delle infezioni secondarie da stafilococchi e lieviti, e agli ectoparassiticidi per l’eliminazione delle pulci e degli acari Demodex come fattori scatenanti o aggravanti. La dimostrazione dell’assenza di impatto sulla risposta vaccinale, anche a 3 volte la dose massima in cuccioli di 6 mesi vaccinalmente naïve (EMA 2025), autorizza la vaccinazione concomitante senza necessità di finestre terapeutiche.
10.3 Questioni ancora aperte e ricerche in corso su questo nuovo medicinale veterinario
Rimangono diverse domande aperte che costituiscono altrettante piste di ricerca prioritarie.
L’efficacia comparativa diretta (studi head-to-head) tra l’atinvicitinib, l’oclacitinib e l’ilunocitinib in popolazioni canine omogenee costituisce la necessità più urgente per guidare le scelte terapeutiche nella pratica. L’articolo di revisione di Noli (Noli 2025) sottolinea che le differenze di selettività chinasica e di profilo farmacocinetico tra i JAKi potrebbero tradursi in vantaggi clinici differenziali a seconda del fenotipo della malattia, ma solo studi comparativi diretti permetteranno di confermarlo (Noli 2025). Il profilo di sicurezza a lungo termine (> 12 mesi) in condizioni di utilizzo reale, con un follow-up ematologico longitudinale (formula leucocitaria trimestrale), un follow-up immunologico (livelli di immunoglobuline, risposte vaccinali di richiamo) e un follow-up oncologico sistematico (incidenza di papillomi, istiocitomi, linfomi e altri tumori) sarà determinante per posizionare in modo duraturo l’atinvicitinib nella gerarchia delle opzioni terapeutiche.
L’impatto dell’atinvicitinib sul microbioma cutaneo e la colonizzazione da parte di *Staphylococcus pseudintermedius*, fattore di complicazione frequente nella DAC, merita un’indagine specifica, tanto più che la riduzione dell’infiammazione JAK1-dipendente potrebbe modificare l’ambiente micro-ecologico cutaneo. Il potenziale interesse dell’atinvicitinib in altre dermatosi immunitarie canine (pemfigo foliaceo, lupus cutaneo, vasculite) e in altre specie (dermatite atopica felina, per la quale nessun JAKi è attualmente autorizzato) costituisce un campo di indagine promettente. La caratterizzazione completa delle vie metaboliche CYP450 coinvolte nel metabolismo dell’atinvicitinib consentirebbe di anticipare le potenziali interazioni farmacologiche con gli antimicotici azolici o altri substrati del CYP. La valutazione di biomarcatori predittivi della risposta terapeutica — profilo citochinico sierico (rapporto IL-31/IL-10), espressione genica cutanea (firma trascrittomica Th2), punteggio di disfunzione di barriera (misurazione della perdita insensibile in acqua transepidermica, TEWL) — costituisce anch’essa un asse di sviluppo per la medicina di precisione in dermatologia veterinaria.
10.4 Raccomandazioni pratiche in dermatologia veterinaria
La prescrizione di NUMELVI si inserisce in un approccio diagnostico strutturato: l’identificazione e il trattamento dei fattori scatenanti e aggravanti (pulci, Demodex, infezioni batteriche e fungine, allergia alimentare, allergia da contatto) rimangono un prerequisito o un complemento indispensabile a qualsiasi terapia immunomodulatrice. Un regime di eliminazione alimentare di almeno 8 settimane deve essere proposto per escludere o confermare una componente di allergia alimentare prima di intraprendere un trattamento a lungo termine. Il controllo parassitario rigoroso (trattamento ectoparassiticida regolare contro le pulci e le zecche, raschiati cutanei per escludere una demodicosi da Demodex canis o *Demodex injai*) è imperativo, poiché un’allergia alle punture di pulci concomitante è frequente.
Il follow-up clinico deve includere una rivalutazione regolare del punteggio di prurito (PVAS) e delle lesioni cutanee (CADESI-04), un bilancio ematologico e biochimico periodico e una sorveglianza dei segni di infezioni intercorrenti (piodermite superficiale, otite da Malassezia pachydermatis, dermatofitosi). L’aggiornamento delle conoscenze sulle opzioni terapeutiche disponibili e l’integrazione dei dati di farmacovigilanza post-AIC nella pratica quotidiana sono responsabilità professionali del dermatologo e del medico generalista.
La comunicazione con il proprietario deve insistere sul carattere cronico della DAC, sulla necessità di un trattamento a lungo termine nella maggior parte dei casi, e sull’importanza dell’aderenza terapeutica. La semplificazione posologica apportata da NUMELVI (una somministrazione quotidiana, senza fase di induzione) costituisce un vantaggio per l’aderenza, un fattore determinante del successo terapeutico a lungo termine. La decisione di trattamento a lungo termine si basa su una valutazione individuale e continua del rapporto beneficio/rischio, tenendo conto della risposta clinica, della tollerabilità, dell’età dell’animale, delle comorbilità e delle aspettative del proprietario.
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