In der Veterinärdermatologie hat Afoxolaner, ein oral beim Hund verabreichtes Isoxazolin, das Management der Demodikose, der Sarcoptes-Räude und des Befalls durch Flöhe und Zecken grundlegend verändert. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick von der Pharmakologie bis zu den neuesten Veröffentlichungen, sowohl zu Nexgard als auch zu Nexgard Spectra.

Kapitel 1 — Pharmakologie der Isoxazoline: Afoxolaner und die Kombination Afoxolaner-Milbemycinoxim

1.1 Pharmakologische Klasse und strukturelle Daten

Afoxolaner gehört zur Familie der Isoxazoline, einer pharmakologischen Klasse systemischer Insektizide und Akarizide, die im vergangenen Jahrzehnt entwickelt wurde. Diese Klasse umfasst auch Fluralaner, Sarolaner und Lotilaner, die jeweils unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften, aber einen gemeinsamen Wirkmechanismus auf das Nervensystem der Arthropoden aufweisen. Afoxolaner besitzt eine fluorierte Struktur, die eine hohe Lipophilie und eine hohe Affinität zu GABA-Rezeptoren der Wirbellosen verleiht (Shoop 2014). Das Molekül wurde ursprünglich von den Merial-Laboratorien entwickelt, die inzwischen in Boehringer Ingelheim Animal Health integriert sind. Die Positionierung von Afoxolaner innerhalb der Klasse wird durch sein monatliches Verabreichungsintervall definiert, das zwischen dem von Sarolaner (monatlich) und Fluralaner (dreimonatlich) liegt, sowie durch seine ausschließliche Formulierung als Kautablette für Hunde, im Gegensatz zu Fluralaner, das auch als topische oder injizierbare Formulierung erhältlich ist. Afoxolaner (NexGard) und Fluralaner (Bravecto) erhielten gleichzeitig im Februar 2014 ihre europäische Marktzulassung und wurden damit zu den ersten Vertretern der Isoxazolin-Klasse, die in Europa vermarktet wurden, gefolgt von Sarolaner und Lotilaner.

Die Einführung der Isoxazoline hat zu einem sehr starken Rückgang der Prävalenz bestimmter parasitärer Dermatosen wie der Demodikose geführt

Die für die Vermarktung gewählte pharmazeutische Form ist eine mit Rindfleisch aromatisierte Kautablette, deren Schmackhaftigkeit in mehreren Studien bewertet wurde, die eine freiwillige Akzeptanz durch die Mehrheit der Hunde bereits bei der ersten Präsentation zeigten (Letendre 2014). Wenn der Hund die Tablette nicht direkt akzeptiert, kann sie ohne wesentliche Änderung der Bioverfügbarkeit unter das Futter gemischt werden. Das Produkt wird in Schachteln mit Blisterpackungen von Kautabletten für Hunde verpackt, wobei die Dosierung an das Gewicht des Hundes angepasst ist. NEXGARD (Boehringer Laboratorium) ist in vier Darreichungsformen erhältlich, die die Gewichtsbereiche von 2 bis 4 kg, 4 bis 10 kg, 10 bis 25 kg und 25 bis 50 kg abdecken und eine Afoxolaner-Dosis zwischen 2,5 und 6,3 mg/kg Körpergewicht liefern.

NEXGARD SPECTRA (Boehringer Laboratorium) kombiniert Afoxolaner mit Milbemycinoxim, einem makrozyklischen Lakton, in einer einzigen Kautablette. Diese Kombination ermöglicht es, das antiparasitäre Spektrum auf intestinale Nematoden, insbesondere Toxocara canis, Ancylostoma caninum und Trichuris vulpis, sowie auf die Prophylaxe der Dirofilariose durch Dirofilaria immitis auszuweiten. Die Dosierungen von NEXGARD SPECTRA sind so angepasst, dass eine Mindestdosis von 2,5 mg/kg Afoxolaner und 0,5 mg/kg Milbemycinoxim in fünf Darreichungsformen verabreicht wird, die die Gewichtsbereiche von 1,35 bis 3,5 kg, 3,5 bis 7,5 kg, 7,5 bis 15 kg, 15 bis 30 kg und 30 bis 60 kg abdecken. Das Mindestanwendungsgewicht von NEXGARD SPECTRA wurde auf 1,35 kg gesenkt. Die posologische Genauigkeit nach Gewicht ist ein kritisches Element der Verschreibung und erfordert eine systematische Wiegung vor jeder Verabreichung.

Der Vorteil von Kautabletten gegenüber topischen Spot-on-Formulierungen liegt in mehreren klinisch relevanten Punkten. Die Therapietreue wird durch die Einfachheit der oralen Verabreichung und die Schmackhaftigkeit des Produkts verbessert. Die Wirksamkeit wird durch Baden, Schwimmen oder Regeneinwirkung nicht beeinträchtigt, im Gegensatz zu topischen Formulierungen, deren kutane Verteilung durch den Kontakt mit Wasser beeinträchtigt werden kann (Letendre 2014). Das Risiko eines Wirkstofftransfers auf Kinder oder Heimtiere, die den Korb des behandelten Hundes teilen, entfällt. Im klinischen Alltag erleichtern diese Eigenschaften das Management von Befällen in Mehr-Tier-Haushalten und bei Hunden mit ausgeprägter Außenaktivität.

1.2 Wirkmechanismus

Afoxolaner wirkt als nicht-kompetitiver Antagonist ligandengesteuerter Chloridkanäle, indem er insbesondere die durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat gesteuerten Kanäle bei Arthropoden angreift (Ozoe 2013). Die Blockade dieser Kanäle hemmt den prä- und postsynaptischen Transfer von Chloridionen durch die neuronalen Zellmembranen des Ektoparasiten, was zu einer unkontrollierten Hyperexzitation des Zentralnervensystems führt, gefolgt von Lähmung und Tod des Insekts oder der Milbe. Flöhe und Zecken müssen sich vom behandelten Wirt ernähren, um dem im Plasma zirkulierenden Afoxolaner ausgesetzt zu werden; die Wirkung ist daher systemisch und nicht repellierend.

Die Selektivität der Toxizität zwischen Arthropoden und Säugetieren beruht auf strukturellen Unterschieden der GABA-Rezeptoren. Isoxazoline weisen insgesamt eine deutlich höhere Affinität zu den GABA-Rezeptoren der Wirbellosen auf (Weber 2016). Neuere Daten zeigen jedoch, dass Afoxolaner bestimmte Subtypen von Säugetierrezeptoren teilweise hemmen kann, was eine regulatorische Überwachung rechtfertigt. Darüber hinaus fehlen Glutamat-gesteuerte Chloridkanäle, die bei Arthropoden ein wichtiges Ziel der Isoxazoline darstellen, im Nervensystem der Wirbeltiere, was zur hohen Sicherheitsmarge dieser Klasse beiträgt (Merola 2012). In-vitro-Experimente haben bestätigt, dass Afoxolaner kein Substrat des P-Glykoproteins (Efflux-Transporter, kodiert durch das ABCB1-Gen) ist, was ihn von den makrozyklischen Laktonen in einem zentralen Punkt hinsichtlich der Interaktionen an der Blut-Hirn-Schranke unterscheidet (Drag 2022).

Milbemycinoxim, der endektocide Bestandteil von NEXGARD SPECTRA, wirkt nach einem komplementären Mechanismus, indem es die bei Nematoden und Arthropoden vorhandenen Glutamat-gesteuerten Chloridkanäle (GluCl) aktiviert, was zu schlaffer Lähmung und Tod des Parasiten führt (Noack 2021). Diese antiparasitäre Synergie zwischen den beiden Molekülen ermöglicht eine erweiterte spektrale Abdeckung, die sowohl Ektoparasiten (Flöhe, Zecken, Milben) durch Afoxolaner als auch Endoparasiten (gastrointestinale Nematoden, Dirofilaria immitis) durch Milbemycinoxim abdeckt.

1.3 Pharmakokinetik beim Hund

Nach oraler Verabreichung beim Hund zeigt Afoxolaner eine schnelle und umfangreiche gastrointestinale Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74 % für NEXGARD und 88,3 % für die Kombinationsformulierung in NEXGARD SPECTRA (Letendre 2014, Letendre 2016). Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) beträgt 1655 +/- 332 ng/mL und wird 2 bis 4 Stunden (Tmax) nach Verabreichung einer Dosis von 2,5 mg/kg erreicht. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven folgen einem zweikompartimentellen Modell und zeigen eine dosislineare Zunahme im Bereich von 1,0 bis 40 mg/kg (Letendre 2014).

Die Gewebeverteilung ist ausgedehnt, mit einem Verteilungsvolumen von 2,6 +/- 0,6 L/kg nach intravenöser Verabreichung. Die Plasmaproteinbindung übersteigt 99,9 %, was das Fortbestehen wirksamer Plasmakonzentrationen über das gesamte monatliche Dosierungsintervall erklärt. Die terminale Eliminations-halbwertszeit beträgt bei den meisten Hunden etwa 15,5 +/- 7,8 Tage, was die pharmakokinetische Grundlage für die monatliche Verabreichung bildet (Letendre 2014). Diese Halbwertszeit kann jedoch je nach Rasse variieren: bei Collies, die eine Dosis von 25 mg/kg erhielten, konnte die Halbwertszeit 47,7 Tage erreichen, ohne beobachtbare Auswirkungen auf die Anwendungssicherheit.

Der Metabolismus von Afoxolaner erfolgt hauptsächlich in der Leber durch Hydroxylierung, was zu einem im Plasma, Urin und in der Galle des Hundes identifizierten Hauptmetaboliten führt. Die Elimination erfolgt überwiegend über die Gallenflüssigkeit, mit einem sekundären Urinanteil. Die systemische Clearance beträgt 5,0 +/- 1,2 mL/h/kg. Es wurde eine starke Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Afoxolaner und der antiparasitären Wirksamkeit hergestellt, mit CE90-Werten von 23 ng/mL für Ctenocephalides felis und größer oder gleich 100 ng/mL für Rhipicephalus sanguineus sensu lato und Dermacentor variabilis (Letendre 2014).

Bezüglich Milbemycinoxim in NEXGARD SPECTRA beträgt die Tmax 1 bis 2 Stunden, die orale Bioverfügbarkeit 80,5 % für die Form A3 und 65,1 % für die Form A4, und die Eliminationshalbwertszeit 1,6 +/- 0,4 Tage für die Form A3 und 3,3 +/- 1,4 Tage für die Form A4 (Letendre 2016). Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Molekülen in der Kombinationsformulierung wurde nachgewiesen.

1.4 Dosierung und Verabreichungsbedingungen in der klinischen Praxis

Der durch die Zulassung validierte systemische Expositionsbereich erstreckt sich von 2,7 bis 7,0 mg/kg Afoxolaner für die einfachen Tabletten (NEXGARD), während die Kombination NEXGARD SPECTRA eine Zielexposition von 2,50 bis 5,36 mg/kg Afoxolaner liefert. Für NEXGARD SPECTRA beträgt die Zieldosis 2,5 bis 5 mg/kg Afoxolaner in Kombination mit 0,5 bis 1 mg/kg Milbemycinoxim. Die Auswahl der Tablette wird durch den entsprechenden Gewichtsbereich bestimmt. Der Einfluss der Fütterung auf die Bioverfügbarkeit wurde bewertet, und obwohl die gleichzeitige Verabreichung mit Futter die Absorption geringfügig erhöhen kann, kann das Produkt mit oder ohne Futter verabreicht werden, ohne klinisch signifikante Auswirkungen auf die Wirksamkeit.

Die europäische Marktzulassung (AMM) wurde 2014 für NEXGARD und 2015 für NEXGARD SPECTRA von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) erteilt. Die Nummer der europäischen Marktzulassung entspricht dem zentralisierten Verfahren. Die offiziell registrierten Indikationen umfassen die Behandlung von Befall durch Flöhe (Ctenocephalides felis und C. canis) und Zecken (Dermacentor reticulatus, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Rhipicephalus sanguineus). Seit Juli 2025 verfügen NEXGARD und NEXGARD SPECTRA über zwei zusätzliche offizielle Indikationen: die Vorbeugung der kaninen Babesiose, definiert als Verringerung des Risikos der Übertragung von Babesia canis durch Dermacentor reticulatus, und die Verringerung des Risikos der Übertragung von Dipylidium caninum durch Flöhe. Für NEXGARD SPECTRA erstrecken sich die Indikationen darüber hinaus auf die Vorbeugung der Dirofilariose (Dirofilaria immitis) und die Behandlung von Befall durch gastrointestinale Nematoden. Die Haltbarkeitsdauer des Produkts und die besonderen Lagerungshinweise gemäß den Lagerbedingungen (Temperatur unter 30 Grad Celsius) sind in der Zusammenfassung der Produktmerkmale angegeben. Die besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung nicht verwendeter Arzneimittel oder Abfälle ergeben sich aus den geltenden Vorschriften.

Kapitel 2 — Generalisierte Demodikose durch Demodex canis

2.1 Pathophysiologie der Demodikose: Immunregulationsstörung, Rassenfaktoren und genetische Prädispositionen

Die durch Demodex canis verursachte Demodikose resultiert aus einer übermäßigen Proliferation der kommensalen Milbe Demodex canis innerhalb der Haarfollikel und Talgdrüsen, begünstigt durch eine Dysregulation der T-zellvermittelten spezifischen Immunität gegen diese Milbe. Der Übergang von einem asymptomatischen kommensalen Trägertum, das bei nahezu allen gesunden Hunden vorhanden ist, zu einer klinischen Demodikose beinhaltet ein Defizit der T-Helper-Typ-1-Lymphozytenantwort und eine lokale Immunanergie. Der IL-10/TGF-beta-Signalweg wird in den Läsionen der generalisierten Demodikose überexprimiert und trägt zur Unterdrückung der antiparasitären Effektormechanismen bei (Ferrer 2014). Die Zunahme regulatorischer T-Lymphozyten (Treg) CD4+CD25+FoxP3+ in der perifollikulären Dermis von Hunden mit generalisierter Demodikose im Vergleich zu gesunden Kontrollen wurde dokumentiert und legt eine zentrale Rolle der lokalen Immunsuppression bei der Permissivität gegenüber der Milbenproliferation nahe. Studien mittels Echtzeit-PCR haben gezeigt, dass Isoxazoline in den empfohlenen therapeutischen Dosen die Demodex-Populationen bei gesunden Hunden nicht verändern, was bestätigt, dass die Wirksamkeit mit der Eliminierung der pathologisch übermäßigen Milben und nicht mit der Eradikation des kommensalen Trägertums zusammenhängt (Silbermayr 2017). Die Unterscheidung zwischen juveniler Demodikose (Auftreten vor 18 Monaten) und adulter Demodikose (Auftreten nach 4 Jahren) bleibt klinisch relevant: Bei der adulten Form ist die Suche nach einer immunsuppressiven Grundursache erforderlich (Hypothyreose, Hyperkortisolismus, Neoplasie, iatrogene Immunsuppression).

Bestimmte Rassen zeigen eine ausgeprägte Prädisposition für die generalisierte Demodikose. Der Staffordshire Bull Terrier, der American Staffordshire Terrier, der Shar-Pei und die Französische Bulldogge gehören zu den in jüngsten klinischen Studien am häufigsten vertretenen Rassen (Lebon 2018). Beim Shar-Pei manifestiert sich die generalisierte Demodikose häufig durch ausgedehnte erosive Läsionen der Interdigitalräume und des Gesichts mit einer hartnäckigen tiefen bakteriellen Superinfektion. Beim American Staffordshire Terrier ist das klinische Bild typischerweise durch eine multifokale erythematöse Alopezie des Rumpfes und der Extremitäten gekennzeichnet, mit einer in der Regel schnellen therapeutischen Reaktion auf Isoxazoline (Lebon 2018). Die Französische Bulldogge entwickelt bevorzugt faziale und periorbitale Läsionen mit anhaftenden follikulären Zylindern. Bisher wurde kein spezifisches Suszeptibilitätsgen für die kanine Demodikose formell identifiziert, im Gegensatz zu anderen Genodermatosen wie der Ichthyose des Golden Retrievers im Zusammenhang mit der PNPLA1-Mutation oder der kaninen atopischen Dermatitis im Zusammenhang mit Filaggrin-Defekten.

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Juvenile Demodikose bei einer Französischen Bulldogge

2.2 Kontrollierte klinische Wirksamkeitsdaten: Reduzierung der Demodex-Zählungen und parasitologische Heilung

Die Wirksamkeit von Afoxolaner bei der Behandlung der generalisierten Demodikose wurde in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen. In einer Laborstudie, die Afoxolaner (NEXGARD, Mindestdosis von 2,5 mg/kg) mit der Kombination Imidacloprid/Moxidectin (ADVOCATE ND, Bayer) bei 16 Hunden mit generalisierter Demodikose verglich, betrugen die Reduktionen der Milbenzählungen an den Tagen 28, 56 und 84 in der Afoxolaner-Gruppe 99,2 %, 99,9 % bzw. 100 %, verglichen mit 89,8 %, 85,2 % bzw. 86,6 % in der Vergleichsgruppe (p < 0,05 bei jeder Auswertung) (Beugnet 2016a). Die Verbesserung der Hautläsionen war in der mit Afoxolaner behandelten Gruppe signifikant schneller.

Eine europäische multizentrische Feldstudie, die in Referenzzentren für Veterinärdermatologie in Frankreich, Italien und Polen durchgeführt wurde, umfasste 50 Hunde (48 Hunde schlossen die Studie ab) mit generalisierter Demodikose, die dreimal in monatlichen Abständen oral mit Afoxolaner (NEXGARD oder NEXGARD SPECTRA) behandelt wurden (Lebon 2018). Die kombinierte Wirksamkeit beider Formulierungen betrug 79,8 % an Tag 28, 93,5 % an Tag 56 und 95,8 % an Tag 84 hinsichtlich der Reduktion der Milbenzählungen. Der Schweregrad der Hautläsionen und der Juckreiz zeigten eine signifikante Verbesserung (p < 0,0001) an Tag 84. Beide Formulierungen wurden gut vertragen, ohne behandlungsbedingte Nebenwirkungen.

Eine einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit negativer Kontrollgruppe verglich die Wirksamkeit von NEXGARD und NEXGARD SPECTRA bei 24 Hunden mit generalisierter Demodikose (Rehbein 2018). Drei monatliche Verabreichungen von NEXGARD führten zu einer Reduktion der Milbenzählungen um 99,9 % an Tag 84, während NEXGARD SPECTRA an Tag 84 eine 100 %ige Wirksamkeit erreichte, ohne lebende Milben in den Hautschabungen aller Hunde dieser Gruppe. Das Haarwachstum, bewertet anhand eines klinischen Scores, war in beiden behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant besser (p < 0,0001).

2.3 Therapeutische Protokolle: Verabreichungsintervalle, Heilungskriterien und Mindestbehandlungsdauer

Das empfohlene therapeutische Protokoll für die generalisierte Demodikose basiert auf der monatlichen oralen Verabreichung von Afoxolaner (NEXGARD, 2,5 mg/kg oder NEXGARD SPECTRA, 2,5 mg/kg Afoxolaner und 0,5 mg/kg Milbemycinoxim) über mindestens drei aufeinanderfolgende Monate. Die parasitologische Heilung ist definiert durch das Erreichen zweier im Abstand von einem Monat durchgeführter negativer Serien tiefer Hautschabungen an allen zuvor positiven Läsionsstellen. Da sich der Lebenszyklus von Demodex canis über einen Zeitraum von 18 bis 24 Tagen erstreckt, kann eine einzige negative Schabung nicht als zuverlässiger Indikator für eine vollständige Remission angesehen werden (Beugnet 2016a).

In der Praxis benötigen die meisten Hunde drei bis vier Monate Behandlung, um eine parasitologische Heilung zu erreichen. Schwere Fälle mit assoziierter tiefer Pyodermie können eine längere Behandlungsdauer erfordern. Die gleichzeitige antimikrobielle Behandlung bakterieller Superinfektionen ist unerlässlich und sollte bei refraktären Formen durch bakteriologische Kultur mit Antibiogramm geleitet werden. Die monatliche klinische Überwachung, einschließlich der Untersuchung von Hautschabungen, der fotografischen Dokumentation der Läsionen und der Bewertung des Läsionsscores, bildet die Grundlage der therapeutischen Nachsorge.

Kapitel 3 — Sarcoptes-Räude durch Sarcoptes scabiei var. canis

3.1 Pathophysiologie der Sarcoptes-Überempfindlichkeit und diagnostische Schwierigkeiten in der Allgemeinpraxis

Die Sarcoptes-Räude durch Sarcoptes scabiei var. canis ist eine hochansteckende parasitäre Dermatitis, die durch intensiven Juckreiz, krustöse Papeln und ausgedehnte Alopezie gekennzeichnet ist. Die Pathophysiologie beruht auf einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I und IV, die gegen Antigene der Milbe und ihre Ausscheidungsprodukte gerichtet ist. Spezifische Anti-Sarcoptes-IgE induzieren eine frühe Mastzellendegranulation, während die verzögerte zelluläre Komponente die chronische Hautentzündung mit einem perivaskulären eosinophilen und lymphozytären Infiltrat unterhält. Der Oto-podal-Reflex weist zwar keine Pathognomonie auf, besitzt jedoch in typischen Formen eine Sensitivität von etwa 80 %.

Die Diagnose bleibt in der Allgemeinpraxis eine Herausforderung, da der Nachweis der Milbe durch Hautschabungen in weniger als 50 % der befallenen Fälle gelingt, da die geringe Parasitenlast ausreicht, um eine klinisch signifikante Immunantwort auszulösen. Die Schabetechnik sollte die Übergangszonen zwischen gesunder und läsionaler Haut bevorzugen, insbesondere den Rand der Ohrmuscheln, die Ellbogen und die Sprunggelenke, wo die Wahrscheinlichkeit, Milben zu finden, am größten ist. Die Untersuchung von mehr als 90 % der Hunde mit typischen klinischen Zeichen einer Sarcoptes-Räude ermöglichte es, Sarcoptes scabiei in einer Screeningstudie mit 106 Hunden als ätiologischen Erreger zu identifizieren (Hampel 2018). Die Anti-Sarcoptes-Serologie mittels ELISA ist ein ergänzendes diagnostisches Hilfsmittel mit einer berichteten Sensitivität von 84 bis 92 % und einer Spezifität von 90 bis 96 % je nach Studie, aber die Serokonversionszeit von 2 bis 5 Wochen nach der Infestation schränkt ihren Nutzen bei sehr frischen Formen ein. Die empirische anti-sarcoptes Behandlung stellt häufig ein indirektes Diagnosewerkzeug dar, wenn die Schabungen negativ bleiben.

Sarcoptes-Räude bei einer Englischen Bulldogge

3.2 Vergleichende Wirksamkeit von Afoxolaner allein und der Kombination Afoxolaner-Milbemycinoxim: quantitative Daten

Die erste Feldstudie, die die Wirksamkeit von Afoxolaner gegen die Sarcoptes-Räude validierte, wurde 2016 veröffentlicht (Beugnet 2016b). In diesem randomisierten kontrollierten Versuch wurden 20 natürlich mit Sarcoptes scabiei var. canis befallene Hunde, die vor der Aufnahme durch Hautschabungen bestätigt wurden, in zwei gleiche Gruppen aufgeteilt; die behandelte Gruppe erhielt NEXGARD (Mindestdosis von 2,5 mg/kg) an Tag 0 und Tag 28. Die behandelten Hunde zeigten an Tag 28 und Tag 56 signifikant niedrigere Milbenzählungen als die unbehandelten Kontrollen (p < 0,001), ohne Milben in den Schabungen zu beiden Zeitpunkten (100 % Wirksamkeit). Die Läsionsauflösung war an Tag 56 signifikant besser: Kein behandelter Hund wies Juckreiz auf (gegenüber 7/10 in der Kontrollgruppe), 1/9 behandelte Hund hatte noch Krusten (gegenüber 5/10 Kontrollen) und 8/9 behandelte Hunde hatten 90 % ihres Fells in den betroffenen Bereichen wiedererlangt (gegenüber 0/10 Kontrollen).

Eine multizentrische klinische Feldstudie in Portugal und Deutschland evaluierte die Wirksamkeit von NEXGARD und NEXGARD SPECTRA bei 80 natürlich mit Sarcoptes scabiei var. canis befallenen Hunden, von denen 65 Fälle am Ende der Studie auswertbar waren (Hampel 2018). Die Hunde erhielten zwei orale Verabreichungen im Abstand von einem Monat gemäß den Anweisungen der Zulassung. Die Reduktion der geometrischen Mitteln lebender Milben betrug 98,9 % und 99,7 % für mit NEXGARD behandelte Hunde (n = 38) nach einem bzw. zwei Monaten und 99,6 % und 100 % für mit NEXGARD SPECTRA behandelte Hunde (n = 27) zu denselben Zeitpunkten (p < 0,001 für beide Behandlungen). Beide Behandlungen führten zu einer signifikanten Verbesserung von Juckreiz, Papeln und Krusten sowie der Alopezie nach einem und zwei Monaten nach Behandlungsbeginn (p = 0,0001). Bei Hunden, die die Studie abgeschlossen haben, wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet.

3.3 Behandlungsprotokolle, Management des Umfelds und Prävention von Reinfestation

Das empfohlene Protokoll für die Sarcoptes-Räude durch Sarcoptes scabiei var. canis besteht aus zwei oralen Verabreichungen von NEXGARD oder NEXGARD SPECTRA im Abstand von einem Monat. Die rasche akarizide Wirkung von Afoxolaner ermöglicht eine signifikante Reduktion der Parasitenlast bereits im ersten Behandlungsmonat, wobei die Auflösung des Juckreizes häufig innerhalb von 7 bis 14 Tagen nach der ersten Verabreichung zu bemerken ist. Kontakttiere im selben Haushalt müssen gleichzeitig behandelt werden, um Reinfestation zu verhindern, da die Ansteckungsfähigkeit von Sarcoptes scabiei var. canis durch direkten Kontakt hoch ist. Die Behandlung der Umgebung ist in der Regel nicht notwendig, da das Überleben der Milbe außerhalb des Wirts gering ist (einige Tage bei Raumtemperatur), aber das Waschen der Bettwäsche und des Hundekorbs wird empfohlen. Die Sarcoptes-Räude ist eine potenzielle Zoonose: menschliche Läsionen, lokalisiert an den Kontaktstellen mit dem befallenen Tier, lösen sich spontan nach Behandlung des definitiven Wirts auf.

Kapitel 4 — Otakariose durch Otodectes cynotis

4.1 Pathophysiologie des Ohrbefalls und assoziierte periaurikuläre Hautläsionen

Otodectes cynotis ist eine nicht-grabende Oberflächenmilbe, die hochansteckend ist und hauptsächlich die äußeren Gehörgänge von Hunden und Katzen besiedelt. Ihr vollständiger biologischer Zyklus von etwa 21 Tagen Dauer verläuft vollständig auf dem Wirt. Die mechanische und immunologische Reizung durch die Anwesenheit der Milben und ihrer Ausscheidungen induziert eine pruriginöse ceruminöse Außenohrentzündung mit übermäßiger Produktion von schwarzbraunem Cerumen. Die Prävalenz der Otakariose variiert je nach untersuchter Population, aber Otodectes cynotis ist einer der häufigsten ätiologischen Erreger der Außenohrentzündung bei Welpen und jungen Hunden. Bei schweren Befällen können die Milben außerhalb des Gehörgangs, am Kopf, Rücken und Schwanz des Tieres gefunden werden, was pruriginöse erythematöse und papulo-krustöse periaurikuläre Hautläsionen verursacht. Die lokale Immunantwort umfasst eine Überempfindlichkeitskomponente vom Typ I mit Mastzellendegranulation, was die Intensität des auralen Juckreizes erklärt, der manchmal unverhältnismäßig zur Parasitenlast ist. Bakterielle und pilzliche Superinfektionen, insbesondere durch Malassezia pachydermatis, komplizieren häufig das klinische Bild und erfordern eine spezifische therapeutische Behandlung zusätzlich zur akariziden Behandlung.

4.2 Wirksamkeitsdaten von NexGard Spectra bei der kaninen Otakariose: Ergebnisse der klinischen Studien

Die Wirksamkeit von Afoxolaner gegen Otodectes cynotis wurde in mehreren Labor- und Feldstudien bewertet. Eine erste kontrollierte Laborstudie zeigte, dass eine einmalige orale Verabreichung von Afoxolaner in der Mindestdosis von 2,5 mg/kg zu einer Reduktion der lebenden Milbenzählungen um 98,5 % (geometrische Mittel) und 99,4 % (arithmetische Mittel) an Tag 28 im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe führt (p < 0,05) (Carithers 2016). An Tag 28 hatten noch zwei von acht Hunden eine Restanzahl von Milben (1 bzw. 4 Milben) in der behandelten Gruppe, verglichen mit sieben von acht Hunden in der Kontrollgruppe.

Eine in Italien an 20 natürlich befallenen Hunden durchgeführte Feldstudie bestätigte diese Ergebnisse: Zwei monatliche orale Verabreichungen von Afoxolaner (NEXGARD) ermöglichten eine 100 %ige Wirksamkeit basierend auf den Zählungen lebender Milben an Tag 42 nach Ohrenspülung (Panarese 2021). Die Verbesserung der klinischen Scores (Cerumen, Ohrablagerungen) war bereits an Tag 30 signifikant. Eine kürzlich in Griechenland an 32 natürlich befallenen Hunden durchgeführte Studie verglich eine einmalige Verabreichung von NEXGARD (n = 8), zwei monatliche Verabreichungen von NEXGARD (n = 8) und zwei monatliche Verabreichungen von NEXGARD SPECTRA (n = 8) mit einer Kontrollgruppe (n = 8). Alle drei Behandlungsgruppen zeigten an Tag 45 eine Reduktion der Milbenzählungen um 99,9 %, ohne berichtete Nebenwirkungen (Kostopoulou 2024).

4.3 Kombinierte therapeutische Strategie: systemische Behandlung und lokales Management

Die systemische orale Behandlung der Otakariose stellt gegenüber traditionellen topischen Ohrenbehandlungen einen großen Vorteil dar, die wiederholte Instillationen erfordern, die bei schmerzempfindlichen oder widerspenstigen Tieren schwer zu verabreichen sind. Afoxolaner, systemisch verteilt, erreicht die Milben an ihrem gesamten Aufenthaltsort, einschließlich außerhalb des Gehörgangs, und begrenzt das Risiko eines ektopischen Milbenpersistierens. Bei assoziierter sekundärer Außenohrentzündung mit dokumentierter bakterieller oder pilzlicher Superinfektion durch Malassezia pachydermatis, wie in mehreren Studien nachgewiesen, wird eine ergänzende lokale Behandlung mit einem Ohrenreiniger und einem geeigneten topischen Antibiotikum oder Antimykotikum empfohlen. Die Behandlung aller Tiere im Haushalt ist aufgrund der hohen Ansteckungsfähigkeit von Otodectes cynotis unerlässlich.

Kapitel 5 — Kontrolle von Flöhen und Flohallergiedermatitis (FAD)

5.1 Pathophysiologie der Überempfindlichkeit gegenüber Flohspeichel: immunologische Mechanismen

Die Flohallergiedermatitis (FAD) ist die häufigste allergische Dermatose beim Hund in Floh-Endemiegebieten. Die Pathophysiologie beruht auf einer Überempfindlichkeit gegenüber Speichelallergenen von Ctenocephalides felis, die Mechanismen vom Typ I (sofort, IgE-abhängig), Typ IV (verzögert, T-Lymphozytär) und potenziell Typ III (Immunkomplexe) umfasst. Die wichtigsten Speichelallergene des Flohs, insbesondere hochmolekulare Proteine, lösen eine kutane Entzündungskaskade mit Rekrutierung von Eosinophilen, Mastzellen und CD4+ T-Lymphozyten in der oberflächlichen Dermis aus. Die Auslöseschwelle ist bei sensibilisierten Tieren extrem niedrig: Ein einziger Flohstich kann ausreichen, um einen mehrere Tage anhaltenden pruriginösen Schub auszulösen. Die klinischen Läsionen der FAD konzentrieren sich typischerweise auf die Lumbosakralregion, die Schwanzbasis, die kaudale Seite der Oberschenkel und den ventralen Bauch, was ein aussagekräftiges, wenn auch nicht pathognomonisches klinisches Bild ergibt. Selbstinduzierte Alopezie, Exkoriationen und sekundäre Lichenifikation sind klinische Marker der Chronizität. Bei bestimmten prädisponierten Rassen wie dem Deutschen Schäferhund, dem Labrador und dem Golden Retriever koexistiert FAD häufig mit der kaninen atopischen Dermatitis, was die Differentialdiagnose und das therapeutische Management erschwert.

5.2 Letale Kinetik gegen Ctenocephalides spp. und Auswirkungen auf die Dynamik des Umgebungsbefalls

Afoxolaner zeigt eine schnelle letale Kinetik gegen Ctenocephalides felis. In einer Studie zur Wirkungsgeschwindigkeit zeigte NEXGARD den Beginn der Flohmortalität bereits 30 Minuten nach der ersten Verabreichung (Beugnet 2015), mit einer Wirksamkeit von 99,7 bis 100 % zwischen 8 und 24 Stunden (Kunkle 2014). Die Heilungswirksamkeit gegen bereits bestehende Befälle beträgt 15,0 % nach 2 Stunden und 99,5 % nach 8 Stunden (Kunkle 2014), während eine andere Studie eine induzierte Mortalität von 45,7 % nach 30 Minuten Exposition zeigt (Beugnet 2015). Die präventive Wirksamkeit gegen wöchentliche Reinfestation durch Ctenocephalides felis wurde bei mehr als 99 % innerhalb von 24 Stunden nach jeder Reinfestation über 35 Tage aufrechterhalten (Hunter 2014). Die allgemeine präventive Wirksamkeit wurde bei mehr als 95 % innerhalb von 12 Stunden nach jeder wöchentlichen Infestation für mindestens 3 Wochen und innerhalb von 24 Stunden für mindestens 5 Wochen aufrechterhalten (Beugnet 2015).

Das Produkt tötet die Flöhe vor der Eiablage, was den Reproduktionszyklus unterbricht und die Kontamination der häuslichen Umgebung verhindert. Da der Floh der Zwischenwirt des Bandwurms Dipylidium caninum ist, reduziert die schnelle Eliminierung der Flöhe auch das Risiko einer Infestation durch diesen Bandwurm: Seit Juli 2025 tragen NEXGARD und NEXGARD SPECTRA eine offizielle Indikation zur Verringerung des Risikos der Übertragung von Dipylidium caninum durch Flöhe. Eine in Florida durchgeführte Feldstudie zeigte, dass die monatliche Behandlung befallener Hunde mit Afoxolaner zu einer Reduktion der Flohzählungen in der häuslichen Umgebung um 96,7 % an Tag 28-30 und um 98,9 % an Tag 82-86 führt (Dryden 2016). Die Umgebungsbehandlung (regelmäßiges Staubsaugen, Insektizidbehandlung der Oberflächen) wird bei massivem Befall weiterhin empfohlen, aber die regelmäßige Behandlung des Tieres bildet den Eckpfeiler der Umgebungskontrolle. Alle Tiere im Haushalt, einschließlich Katzen (mit einem artgerechten Produkt), müssen gleichzeitig behandelt werden, um Kreuzreinfestationen zu vermeiden. Die Larvenstadien der Flöhe (Eier, Larven, Puppen) befallen die Bettwäsche des Hundes, den Hundekorb und die regulären Schlafzonen.

5.3 Stellung von Afoxolaner in der multimodalen therapeutischen Strategie bei FAD

Die strikte Kontrolle der Flohexposition stellt die ätiologische Behandlung der FAD dar. Afoxolaner reduziert durch seine schnelle letale Kinetik (Eliminierung adulter Flöhe vor der Eiablage innerhalb von 8 bis 24 Stunden nach dem Blutmahl) die Speichelantigenlast, der der allergische Hund ausgesetzt ist. Die FDA hat 2023 die Erweiterung der Indikation von Afoxolaner zur Verbesserung der klinischen Zeichen der Flohallergiedermatitis (FAD) genehmigt, nach einer 90-tägigen multisite Feldstudie, die die Auflösung der klinischen Zeichen bei Hunden mit Flohbissen zeigte, die mit Afoxolaner in einer Dosis von 2,5 mg/kg behandelt wurden. In Europa wurde die Integration von Afoxolaner in das multimodale therapeutische Arsenal der FAD offiziell von der EMA seit der ursprünglichen Registrierung des Arzneimittels im Jahr 2014 validiert. Die multimodale therapeutische Strategie der FAD kombiniert die kontinuierliche monatliche antiparasitäre Behandlung mit Afoxolaner (kontinuierlicher Schutz, auch in der Wintersaison in Gebieten mit gemäßigtem Klima, wo Flöhe in Innenräumen überleben), die symptomatische Behandlung des Juckreizes in der akuten Phase (kurze Kortikoidtherapie, Oclacitinib, Lokivetmab) und das rigorose Umgebungsmanagement. Die besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung erinnern daran, dass Afoxolaner nach dem Stich systemisch wirkt: Das Risiko der Übertragung von Krankheitserregern durch Flöhe wird durch ein nicht-repellierendes Akarizid/Insektizid nicht vollständig ausgeschlossen.

Kapitel 6 — Behandlung von Zeckenbefällen

6.1 Dermacentor reticulatus: Geografische Verbreitung, Saisonalität und Schutz vor Piroplasmose

Dermacentor reticulatus ist eine Drei-Wirt-Zecke, die in Kontinentaleuropa weit verbreitet ist und deren geografische Ausbreitung in den letzten zwei Jahrzehnten dokumentiert wurde, begünstigt durch Klimaveränderungen und den Transport von Haustieren. Ihre saisonale Aktivität zeigt zwei Höhepunkte im Herbst und Frühling, mit möglicher Winteraktivität in Gebieten mit mildem Klima. In Frankreich ist Dermacentor reticulatus im gesamten Mutterland verbreitet, mit höherer Dichte in feuchten Wiesen und Waldrändern. Dermacentor reticulatus ist der Hauptvektor von Babesia canis in Europa, dem Erreger der kaninen Piroplasmose, deren Sterblichkeitsrate ohne frühzeitige Behandlung 10 bis 20 % erreicht.

Die akarizide Wirksamkeit von Afoxolaner gegen Dermacentor reticulatus wurde in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen. Die orale Verabreichung von Afoxolaner (NEXGARD) in einer mittleren Dosis von 2,7 mg/kg beseitigte vorbestehende Befälle mit mehr als 99 % Wirksamkeit 48 Stunden nach der Behandlung und kontrollierte wöchentliche Reinfestation mit mehr als 96 % Wirksamkeit über 30 Tage bei den zwei getesteten europäischen Arten (Dermacentor reticulatus und Ixodes ricinus) (Dumont 2014). Eine experimentelle kontrollierte Studie demonstrierte zum ersten Mal die Fähigkeit von Afoxolaner (NEXGARD), die Übertragung von Babesia canis durch Dermacentor reticulatus Zecken auf Hunde zu blockieren: Keiner der behandelten Hunde entwickelte eine Infektion nach wiederholtem Befall durch infizierte Zecken, während alle Kontrollen eine bestätigte klinische Babesiose aufwiesen (Beugnet 2014). Dies war die erste Demonstration, dass ein orales Akarizid die Übertragung eines Krankheitserregers trotz der Notwendigkeit, dass die Zecke sich festsetzt und ihr Blutmahl beginnt, bevor sie getötet wird, verhindern kann. Eine analoge Blockade der Übertragung wurde anschließend für Babesia rossi durch Haemaphysalis elliptica in einem afrikanischen epidemiologischen Kontext nachgewiesen (Beugnet 2019).

Kürzlich wurde die präventive Wirksamkeit der Kombination Afoxolaner-Milbemycinoxim (NEXGARD SPECTRA) gegen die Übertragung von Babesia canis durch Dermacentor reticulatus in einer kontrollierten, randomisierten und verblindeten experimentellen Studie bestätigt (Tielemans 2025). Nach einer einmaligen oralen Verabreichung an Tag 0 in der empfohlenen Mindestdosis zeigte keiner der behandelten Hunde klinische Zeichen einer Babesiose noch eine PCR- oder serologische Positivität nach zwei Befällen (Tag 1 und Tag 28) mit infizierten Zecken, während alle Kontrollhunde die Infektion entwickelten. Diese Daten bildeten die Grundlage für die seit Juli 2025 gültige offizielle Indikationserweiterung von NEXGARD sowie NEXGARD SPECTRA zur Vorbeugung der kaninen Babesiose (Verringerung des Risikos der Übertragung von Babesia canis durch Dermacentor reticulatus).

6.2 Ixodes ricinus: Wichtigster Vektorvektor in Frankreich und Verringerung des Risikos der Übertragung von Lyme-Borreliose und Anaplasmose

Ixodes ricinus ist die in Europa am häufigsten vorkommende Zecke und repräsentiert in einigen Überwachungsstudien bis zu 59,5 % der beim Menschen gesammelten Zecken (Ixodes ricinus wird als die am häufigsten gefundene Art identifiziert). Ihre Aktivität erstreckt sich von März bis November mit bimodalen Frühjahrs- und Herbsthöhepunkten. Ixodes ricinus ist Vektor von Borrelia burgdorferi sensu lato (Erreger der Lyme-Borreliose), Anaplasma phagocytophilum, Babesia spp. und Flaviviren, die für die Frühsommer-Meningoenzephalitis verantwortlich sind.

Die akarizide Wirkungsgeschwindigkeit von Afoxolaner gegen Ixodes ricinus wurde in einer speziellen Studie bewertet: Die letale Wirkung wird bereits 12 Stunden nach dem Befall beobachtet, mit vollständiger Wirksamkeit nach 24 Stunden, die während des gesamten Monats nach der Verabreichung von NEXGARD aufrechterhalten wird (Halos 2014). In dieser an 12 Beagles in einem kontrollierten und verblindeten Design durchgeführten Studie wurden wöchentliche Reinfestation mit 40 Weibchen und 10 Männchen von Ixodes ricinus 12 und 24 Stunden nach dem Befall über 28 Tage bewertet. Die akarizide Wirksamkeit überstieg 90 % nach 12 Stunden und erreichte bei jeder wöchentlichen Auswertung 100 % nach 24 Stunden. Diese Zerstörungsgeschwindigkeit ist klinisch bedeutsam, da die Übertragung von Borrelia burgdorferi im Allgemeinen mehr als 24 Stunden Zeckenanheftung erfordert, was behandelten Hunden einen hohen Schutz gegen die Lyme-Borreliose verleiht. Zwei kontrollierte Laborstudien bestätigten die Wirksamkeit von Afoxolaner bei der Verhinderung von Borrelia burgdorferi-Infektionen nach Befall durch vektorielle Ixodes-Zecken an Tag 28 nach der Behandlung. Der Schutz gegen die Übertragung von Anaplasma phagocytophilum, der ebenfalls eine verlängerte Anheftungszeit (24 bis 48 Stunden) erfordert, ist zu erwarten, bedarf aber spezifischer Bestätigungsstudien.

6.3 Ixodes hexagonus: Igel- und Begleithundzecke

Ixodes hexagonus, allgemein als „Igelzecke” bezeichnet, ist eine endophile Zecke, die häufig bei Begleithunden in städtischen Randbereichen vorkommt, insbesondere bei Hunden mit Zugang zu Gärten, die von Igeln besucht werden. Diese Art ist ein potenzieller Vektor von Borrelia spp. und Anaplasma phagocytophilum. Die europäische Zulassung von NEXGARD und NEXGARD SPECTRA schließt Ixodes hexagonus in die abgedeckten Zeckenarten ein, basierend auf dem Nachweis der akariziden Aktivität von Afoxolaner gegen diese Art. Die Wirksamkeitsdaten zeigen eine vergleichbare Aktivität wie die gegen Ixodes ricinus beobachtete, mit Eliminierung der Zecken innerhalb von 48 Stunden nach dem Befall während der einmonatigen Schutzdauer.

6.4 Rhipicephalus sanguineus: Mediterrane Verbreitung und Schutz gegen Babesia canis und Ehrlichia canis

Rhipicephalus sanguineus sensu lato, die braune Hundezecke, ist vorwiegend in mediterranen und tropischen Regionen verbreitet. Ihre Anpassung an häusliche Umgebungen ermöglicht ihr die Vermehrung in Innenräumen, einschließlich in Zwingern und Wohnungen, mit Populationen, die ohne Behandlung hohe Dichten erreichen können. Im Gegensatz zu exophilen Zecken wie Ixodes ricinus und Dermacentor reticulatus kann Rhipicephalus sanguineus in subtropischen Regionen mehrere vollständige biologische Zyklen pro Jahr abschließen, während in gemäßigten mediterranen Regionen die Aktivität der Adulten sich auf Frühling und Sommer konzentriert, mit einem Auftreten der Larvenstadien im Herbst. Diese epidemiologische Besonderheit impliziert, dass der Anti-Zeckenschutz in Endemiegebieten von Rhipicephalus sanguineus kontinuierlich, auch in der Nachsaison, aufrechterhalten werden muss. Rhipicephalus sanguineus ist Vektor von Ehrlichia canis (Erreger der monozytären kaninen Ehrlichiose), Babesia canis vogeli, Hepatozoon canis und Bartonella spp. Die Übertragung von Ehrlichia canis kann in den ersten Stunden nach der Zeckenanheftung beginnen, was die Bedeutung der akariziden Wirkungsgeschwindigkeit des verwendeten Produkts unterstreicht.

Die Wirksamkeit von Afoxolaner gegen Rhipicephalus sanguineus wurde mit mehr als 93 % Wirksamkeit 48 Stunden nach dem Befall über 30 Tage in kontrollierten Laborstudien nachgewiesen. Eine Vergleichsstudie, die die Fähigkeit von Afoxolaner (NEXGARD), Fluralaner (BRAVECTO ND) und Permethrin/Imidacloprid (ADVANTIX ND) zur Blockierung der Übertragung von Ehrlichia canis durch infizierte Rhipicephalus sanguineus Zecken evaluierte, zeigte, dass Afoxolaner 75 % der behandelten Hunde gegen Serokonversion schützte, verglichen mit 100 % für Permethrin/Imidacloprid, das sowohl eine akarizide als auch eine repellierende Wirkung kombiniert (Fourie 2016). Dieses Ergebnis unterstreicht eine klinische Nuance: Isoxazoline, die nach der Anheftung und dem Beginn des Blutmahls der Zecke systemisch wirken, können keinen 100%igen Schutz gegen Krankheitserreger garantieren, deren Übertragung in den ersten Stunden der Anheftung beginnt, wie Ehrlichia canis oder bestimmte Rickettsien.

6.5 Hyalomma marginatum: Aufkommende Art in Frankreich und Risiken im Zusammenhang mit dem Krim-Kongo-hämorrhagischen Fieber

Hyalomma marginatum ist eine große Zecke aus dem Mittelmeerraum und Nordafrika, deren geografische Ausbreitung nach Nordfrankreich seit den 2010er Jahren dokumentiert ist, begünstigt durch den Klimawandel und den passiven Transport durch Zugvögel. Diese Art ist der Hauptvektor des Virus des Krim-Kongo-hämorrhagischen Fiebers (KKHF), einer Arbovirus-Erkrankung mit hohem zoonotischem Potenzial. Im Anschluss an kontrollierte klinische Studien, die eine robuste akarizide Wirksamkeit demonstrierten, hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) offiziell die Art Hyalomma marginatum in die Zulassungsindikationen von Afoxolaner validiert und aufgenommen.

6.6 Praktische therapeutische Strategie

Die Strategie zur Vorbeugung von Zeckenbefällen basiert auf einer individuellen Risikobewertung unter Berücksichtigung der geografischen Zone des Aufenthalts und der Bewegungen des Hundes, seiner Lebensweise (Zugang ins Freie, Jagd, Wandern) und der lokalen Saisonalität der Vektorzeckenarten. Die monatliche Behandlung mit Afoxolaner bietet einen kontinuierlichen systemischen Akarizidschutz, mit dokumentierter Wirksamkeit gegen die wichtigsten Zeckenarten Dermacentor reticulatus, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus und Rhipicephalus sanguineus und deckt damit die häufigsten Zeckenbefälle beim Begleithund in Europa ab. Die Wahl zwischen NEXGARD und NEXGARD SPECTRA hängt vom endoparasitären Abdeckungsbedarf des Patienten ab: In Endemiegebieten von Dirofilaria immitis (Südfrankreich, Italien, Spanien, Portugal) bietet die Formulierung mit Milbemycinoxim den Vorteil einer integrierten ekto- und endoparasitären Prävention in einer einzigen monatlichen Tablette. In Gebieten, in denen das Dirofilarien-Risiko vernachlässigbar ist, bietet NEXGARD allein eine gleichwertige ektoparasitäre Abdeckung.

Die Komplementarität mit einem topischen akariziden Repellentmittel, wie Permethrin als Spot-on oder in einem Halsband, kann in Situationen mit hohem Expositionsrisiko in Betracht gezogen werden, insbesondere in Endemiegebieten der Piroplasmose oder Ehrlichiose, wo die Verhinderung der Zeckenanheftung (repellierende Wirkung) einen zusätzlichen Vorteil gegenüber der ausschließlich akariziden Wirkung der Isoxazoline darstellt. Dieser kombinierte Ansatz, der ein systemisches Akarizid (Afoxolaner) und ein topisches Repellentmittel (Permethrin) kombiniert, wird von mehreren europäischen Experten für Hunde mit einem Lebensstil mit hohem Expositionsrisiko empfohlen (Jagdhunde, Schäferhunde, Hunde, die Canicross oder Wandern in Waldgebieten betreiben). Die Empfehlung einer kontinuierlichen Behandlung, 12 Monate im Jahr, anstatt einer saisonalen, wird durch neuere Daten gestützt, die eine Winteraktivität der Zecken Ixodes ricinus und Dermacentor reticulatus in bestimmten europäischen Regionen zeigen (Probst 2023). ESCCAP (European Scientific Council Companion Animal Parasites) empfiehlt einen kontinuierlichen Zeckenschutz für Hunde mit Expositionsrisiko. Eine unnötige Verwendung von Antiparasitika oder eine Verwendung, die nicht den Anweisungen des RCP entspricht, kann den Selektionsdruck für Resistenzen erhöhen und zu einer verringerten Wirksamkeit führen.

Kapitel 7 — Sicherheitsprofil, Verträglichkeit und Risikopopulationen

7.1 Identifizierte Nebenwirkungen und Pharmakovigilanzdaten

7.1.1 Gastrointestinale Wirkungen und allgemeine Manifestationen

Die am häufigsten mit Afoxolaner gemeldeten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur, einschließlich Erbrechen und Durchfall, die gelegentlich und in der Regel vorübergehend auftreten und sich spontan ohne Behandlung auflösen. Lethargie und Anorexie wurden ebenfalls mit sehr geringer Häufigkeit berichtet. In Studien zur Sicherheitsmarge bei Beagle-Welpen im Alter von 8 bis 9 Wochen, die mit dem 1-, 3- und 5-fachen der maximalen Expositionsdosis in Abständen von 28 und dann 14 Tagen (insgesamt 6 Verabreichungen über 126 Tage) behandelt wurden, wurden die beobachteten Wirkungen (Erbrechen, Durchfall, verminderte Futteraufnahme) sowohl in den behandelten als auch in den kontrollierten Gruppen festgestellt, was auf eine unsichere Zurechenbarkeit zur Behandlung hindeutet (Drag 2017). In diesen Sicherheitsmargen-Studien wurden keine klinisch signifikanten hämatologischen, biochemischen oder urinären Anomalien der Behandlung zugeschrieben. Körpergewicht und Futteraufnahme blieben zwischen den behandelten und Kontrollgruppen vergleichbar. Die akute orale LD50 von Afoxolaner bei der Ratte übersteigt 1000 mg/kg und die dermale LD50 übersteigt 2000 mg/kg, was auf eine große toxikologische Sicherheitsmarge bei Säugetieren hinweist.

7.1.2 Neurologische Nebenwirkungen

Im September 2018 erließ die amerikanische FDA eine Warnung bezüglich der Klasse der Isoxazoline (Afoxolaner, Fluralaner, Sarolaner, Lotilaner), in der neurologische Wirkungen berichtet wurden, die bei bestimmten Hunden auftraten, darunter Muskelzittern, Ataxie und Krämpfe. Bei Hunden, die Isoxazoline erhielten, wurden Krämpfe berichtet, auch bei Tieren ohne epileptische Vorgeschichte. Die FDA-Pharmakovigilanzdaten für den Zeitraum von Januar 2013 bis September 2017 umfassen 32.374 meldepflichtige unerwünschte Ereignisse für alle Isoxazoline, mit einer Krampfrate von 6,9 % der Meldungen für Afoxolaner. Eine absolute Häufigkeit, die als sehr selten (weniger als ein Fall pro 10.000 Behandlungen) gemäß der EMA-Zusammenfassung der Produktmerkmale eingestuft wird (Donohoe 2020). Diese Zahlen müssen mit Vorsicht interpretiert werden, da sie spontane Meldungen darstellen (bekannte Unterberichterstattung) und keine Inzidenzraten in der behandelten Bevölkerung. Der ursächliche Charakter ist für jede einzelne Meldung nicht etabliert.

7.1.3 Daten der Regulierungsbehörden (EMA, FDA) und aktualisierte Post-Zulassungs-Pharmakovigilanz

Die europäischen (EMA) und amerikanischen (FDA) Regulierungsbehörden haben die günstige Nutzen-Risiko-Bewertung für Isoxazoline aufrechterhalten und gleichzeitig Hinweise zu Vorsichtsmaßnahmen auf den Packungsbeilagen vorgeschrieben. Die Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) gibt an, dass leichte gastrointestinale Nebenwirkungen, Juckreiz, Lethargie, Anorexie und neurologische Zeichen (Krämpfe, Ataxie, Muskelzittern) sehr selten (weniger als ein Tier pro 10.000 Behandlungen) gemeldet wurden. Im Falle einer Überdosierung sind Symptome, Notfallmaßnahmen und Gegenmittel zu berücksichtigen: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Afoxolaner und die Behandlung der Überdosierung ist symptomatisch und unterstützend. Die besonderen Vorsichtsmaßnahmen für jede Zielart sind in der Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) beschrieben. Die Isoxazolin-Klasse insgesamt gilt als günstig profiliert bezüglich der Sicherheit, wenn sie gemäß den Empfehlungen der Zulassung verwendet wird.

7.2 Risikoreiche Rassen: ABCB1-Mutation (MDR1) und klinische Implikationen

7.2.1 Genetische Grundlagen der ABCB1-Mutation und betroffene Hunderassen

Die ABCB1-Mutation (früher MDR1), die aus einer 4-Nukleotid-Deletion besteht, führt zu einem vorzeitigen Stoppcodon und zur Produktion eines verkürzten, nicht funktionsfähigen P-Glykoproteins. Das P-Glykoprotein, ein an der Blut-Hirn-Schranke, in Hepatozyten, Enterozyten und renalen Tubuluszellen exprimierter Efflux-Transporter, gewährleistet normalerweise den Ausschluss potenziell neurotoxischer Substrate aus dem Zentralnervensystem. Die am häufigsten Träger dieser Mutation vorkommenden Rassen umfassen den Collie (homozygot bei 35 bis 70 % der Individuen je nach Population), den Australischen Schäferhund (Allelfrequenz von 20 bis 50 %), den Weißen Schweizer Schäferhund, den Sheltie, den Border Collie und den Bobtail sowie ihre Kreuzungen.

7.2.2 Spezifische Sicherheitsdaten bei homozygoten Collies und verwandten Rassen

Afoxolaner ist kein Substrat des P-Glykoproteins, wie In-vitro-Efflux-Experimente bestätigt haben (EMA-Daten). Diese Eigenschaft unterscheidet ihn von den makrozyklischen Laktonen (Ivermectin, Milbemycinoxim, Moxidectin), die anerkannte Substrate dieses Transporters sind. Die Sicherheit von Afoxolaner bei homozygoten MDR1-defizienten Collies wurde spezifisch in zwei Studien bewertet (Drag 2022). Insgesamt wurden 30 erwachsene homozygote MDR1(-/-) Collies oral behandelt: 9 mit Placebo, 9 mit Afoxolaner allein (mittlere Dosis entsprechend dem 3,8- bis 4,7-fachen der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis), 6 mit Milbemycinoxim allein (4,7-fache Maximaldosis) und 6 mit der Kombination Afoxolaner-Milbemycinoxim. In den Gruppen, die Afoxolaner allein erhielten, wurden keine Zeichen der Neurotoxizität beobachtet. Die Verwendung von Collies, die bis zum 10-fachen der Zulassungsdosis von Afoxolaner ohne Nebenwirkungen erhielten, wurde berichtet.

Allerdings erfordert die erhöhte Empfindlichkeit MDR1-defizienter Hunde gegenüber makrozyklischen Laktonen bei Milbemycinoxim in NEXGARD SPECTRA Vorsicht, auch wenn die in der Formulierung verwendeten Dosen (0,5 bis 1 mg/kg) als sicher bei MDR1-defizienten Hunden angesehen werden. Die Kombination Afoxolaner-Milbemycinoxim in der getesteten Dosis führte nicht zu neurologischen Zeichen bei homozygoten Collies (Drag 2022).

7.2.3 Praktische Empfehlungen

Das genotypische Screening der ABCB1-Mutation wird bei Risikoreichen Rassen vor jeder Verschreibung von makrozyklischen Laktonen in hohen Dosen empfohlen. Für die Verwendung von NEXGARD (Afoxolaner allein) sind keine spezifischen Einschränkungen bei MDR1-defizienten Hunden erforderlich, da Afoxolaner kein Substrat des P-Glykoproteins ist. Für NEXGARD SPECTRA (Kombination Afoxolaner-Milbemycinoxim) wird die Verwendung in den empfohlenen Dosen bei MDR1-defizienten Hunden als sicher angesehen, aber die klinische Überwachung nach der Verabreichung wird bei der ersten Verwendung bei diesen Rassen empfohlen.

7.3 Kontraindikationen, Vorsichtsmaßnahmen und Arzneimittelwechselwirkungen

7.3.1 In der Zulassung aufgeführte absolute und relative Kontraindikationen

Im europäischen SmPC von NEXGARD oder NEXGARD SPECTRA sind außer der Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder Hilfsstoffen keine absoluten Kontraindikationen aufgeführt. Die Verwendung bei Welpen unter 8 Wochen und/oder bei Hunden unter dem Mindestanwendungsgewicht (2 kg für NEXGARD, 1,35 kg für NEXGARD SPECTRA) sollte auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung durch den verantwortlichen Tierarzt basieren. Die Verwendung ist bei Hunden mit Vorgeschichte von Krämpfen oder neurologischen Störungen gemäß der Klassenwarnung der Isoxazoline nicht empfohlen.

7.3.2 Dokumentierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen

Für NEXGARD SPECTRA wurden potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen von Milbemycinoxim mit Ciclosporin, Azol-Antimykotika und Erythromycin identifiziert, da diese Moleküle das P-Glykoprotein hemmen und die Exposition des Gehirns gegenüber Milbemycinoxim bei sensiblen Hunden erhöhen können.

7.3.3 Verwendung bei Welpen, trächtigen und laktierenden Weibchen: verfügbare Daten

Die Sicherheit von Afoxolaner wurde bei Beagle-Welpen ab dem Alter von 8 Wochen mit Dosen bis zum 5-fachen der maximalen Expositionsdosis bewertet, ohne Nachweis behandlungsbedingter toxischer Wirkungen (Drag 2017). Laborstudien bei Ratten und Kaninchen haben keine teratogenen Wirkungen oder schädlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit von Männchen und Weibchen nachgewiesen. Nach der Aktualisierung ihrer Zulassung sind NEXGARD und NEXGARD SPECTRA nun für die Verwendung bei Zuchthündinnen, Trächtigen und Laktierenden zugelassen, was die frühere Einschränkung aufhebt und das antiparasitäre Management von Hündinnen während des gesamten Reproduktionszyklus erleichtert. Zu den besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Person, die das Arzneimittel verabreicht, gehört das Händewaschen nach der Handhabung des Produkts.

Schlussfolgerung

Afoxolaner, verabreicht als orale Kautablette (NEXGARD und NEXGARD SPECTRA, Boehringer Ingelheim Laboratorium), stellt ein erstklassiges therapeutisches Werkzeug in der kaninen Veterinärdermatologie dar. Sein Wirkmechanismus auf ligandengesteuerte Chloridkanäle der Arthropoden, seine günstige Pharmakokinetik (schnelle Absorption, verlängerte Halbwertszeit, hohe Bioverfügbarkeit) und sein dokumentiertes Sicherheitsprofil bei gesunden Hunden wie bei MDR1-defizienten Rassen machen es zu einem Mittel der Wahl für die Behandlung von Floh- und Zeckenbefällen sowie für dermatologisch relevante Ektoparasitosen: generalisierte Demodikose durch Demodex canis, Sarcoptes-Räude durch Sarcoptes scabiei var. canis und Otakariose durch Otodectes cynotis.

Die kontrollierten Wirksamkeitsdaten zeigen parasitäre Reduktionsraten von über 95 % für alle diese Indikationen, mit einer Wirkungsgeschwindigkeit, die mit den klinischen Anforderungen des Juckreizmanagements und der Prävention der Übertragung von Vektorkrankheitserregern vereinbar ist. Die Kombination mit Milbemycinoxim in NEXGARD SPECTRA bietet eine einzigartige monatliche endektocide Abdeckung, einschließlich der Prävention der Dirofilariose durch Dirofilaria immitis und der Behandlung gastrointestinaler Nematoden einschließlich Trichuris vulpis.

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