Na meerdere geschreven nieuwsbrieven over allergie-gerelateerde onderwerpen, dacht ik dat we een tijdelijke verandering van onderwerp nodig hadden!
In deze nieuwsbrief wil ik, vanwege de publicatie van twee relevante artikelen in 2022, graag de defecte huidbarrière van atopische honden en de mogelijkheid om dit therapeutisch te corrigeren bespreken!
Thierry Olivry, Dr Vet, PhD, DipECVD, DipACVD
Emeritus Hoogleraar
NC State University College of Veterinary Medicine, Raleigh, North Carolina, Verenigde Staten
Directeur Onderzoek en Ontwikkeling
Nextmune, Stockholm, Zweden
Voordat we naar deze artikelen gaan, laten we de huidbarrière bij normale en atopische individuen kort samenvatten.
De huidbarrière bij normale en atopische individuen
Drie hoofdcomponenten zijn verantwoordelijk voor de barrièrefunctie van de huid van zoogdieren: 1) de dode en afgeplatte cellen in de stratum corneum (corneocyten), de buitenste laag van de epidermis, 2) de complexe lipiden tussen deze cellen, en 3) het oppervlaktemicrobioom, dat recentelijk is toegevoegd onder de naam “microbiële barrière”. Traditioneel wordt deze barrière afgebeeld als een muur van bakstenen (de corneocyten) en cement (de intercellulaire lipiden), waarop bacteriën, gisten en virussen rusten.
Een effectieve huidbarrière voorkomt contact van allergenen met levende keratinocyten en immuuncellen in en onder de epidermis; het regelt ook gelijktijdig de verdamping van water door de stratum corneum.
Lang vergeten in de discussies over de pathogenese van atopische dermatitis (AD) bij mensen, kwam de huidbarrière twee decennia geleden op de voorgrond met de ontdekking van mutaties van het gen dat codeert voor filaggrine (FLG) als oorzaak van AD bij sommige patiënten. Tegenwoordig weten we dat deze mutaties een afvlakking en abnormale vorm van de corneocyten, een verhoogde penetratie van allergenen in de epidermis en een verminderde hydratatie van de epidermis veroorzaken; de FLG-mutaties zijn op zichzelf al voldoende om een allergische ontsteking te veroorzaken. Bovendien hebben latere studies bevestigd dat, zodra de ontsteking zich heeft ontwikkeld, deze leidt tot een secundaire en verworven deficiëntie aan filaggrine en andere structurele eiwitten, een onvoldoende en abnormale afscheiding van intercellulaire lipiden en een minder diverse oppervlaktemicroflora met proliferatie van Stafylokokken.
De bovenstaande cyclus vertegenwoordigt een fundamentele theorie van de pathogenese van AD! Deze vicieuze cirkel “buiten-binnen-buiten” kan als volgt worden samengevat: filaggrine-deficiëntie [buiten] => allergische ontsteking [binnen] => secundair barrièredefect [buiten].
Na de ondubbelzinnige demonstratie door verschillende onderzoeksgroepen van afwijkingen in verschillende epidermale eiwitten (waaronder filaggrine) en epidermale lipiden, is het nu duidelijk dat een defecte epidermale barrière ook bestaat bij atopische honden, hoewel FLG-mutaties nog niet zijn gemeld bij deze soort. De karakterisering van de barrièredisfunctie bij canine AD heeft geleid tot de ontwikkeling van producten die erop gericht zijn deze te corrigeren, of het nu gaat om vetrijke diëten of hydraterende topicals die lipiden bevatten.
Naar aanleiding van de resultaten van twee studies die in januari 2022 zijn gepubliceerd, wil ik twee verschillende facetten van het huidbarrièredefect bij canine AD onderzoeken: een mechanistisch en een therapeutisch.
Filaggrine-deficiëntie bij atopische honden is tijdelijk en herstelt spontaan
Gedurende 15 jaar had ik de kans om een kolonie honden te bestuderen die een spontane aanleg hebben om AD te ontwikkelen. Deze honden werden gemakkelijk gesensibiliseerd voor de huisstofmijt Dermatophagoides farinae door middel van huidapplicatie. Vervolgens ontwikkelden ze kleine laesies op de applicatieplaats wanneer ze werden blootgesteld aan een zeer kleine hoeveelheid mijten op hun huid. Meestal verdwenen deze huidlaesies spontaan ongeveer een week na de provocatie. Dit model van spontaan oplossende AD-laesies stelde ons in staat om verschillende aspecten van de huidbarrière te bestuderen tijdens allergie-opflakkeringen.
In de januari 2022-editie van het tijdschrift Veterinary Dermatology rapporteerden we (hier) de veranderingen in de afbraakproducten van filaggrine na allergene provocatie.
We namen vier honden die gevoelig waren voor de huisstofmijt en exfolieerden hun huidoppervlak voordat we een kleine hoeveelheid mijtextract op de rechterbuik aanbrachten, en 1, 2, 3 en 28 dagen daarna. We exfolieerden op dezelfde manier de linkerkant van de borst, ver van de applicatieplaats van het allergeen, als controle.
Zoals verwacht ontwikkelden zich huidlaesies op de applicatieplaats en in mindere mate (en met enige vertraging) op de controleplaats. Op dag 7 na de provocatie, na drie dagen oclacitinib om pijn te voorkomen, waren de laesies verdwenen.
Vervolgens hebben we de oppervlakteniveaus van natuurlijke vochtinbrengende factoren (NMF’s) gemeten, die hygroscopische producten bevatten van filaggrine-afbraak, belangrijk, zoals hun naam al aangeeft, voor de hydratatie van de huid. Alle NMF’s en sommige van hun componenten namen snel af na de allergene provocatie, voordat ze weer toenamen naarmate de laesies genazen. Inderdaad, de scores van huidlaesies en de concentraties van NMF’s waren omgekeerd gecorreleerd: hoe hoger de laesiescores, hoe lager de NMF-niveaus!
De NMF-niveaus waren ook verminderd ver van de provocatieplaats, wat de systemische en verreikende gevolgen bevestigt van een gelokaliseerde huidprovocatie door een allergeen, zelfs minimaal.
Deze studie lijkt ons interessant. In dit model van acute AD-huidlaesies was de filaggrine-deficiëntie (zoals geschat met zijn afbraakproducten) gecorreleerd met de huidlaesiescores; de veranderingen herstelden met het verdwijnen van de laesies. Bovendien werd de NMF-deficiëntie ook waargenomen op afstand van de applicatieplaatsen van de allergenen. Deze observatie bevestigde dat de afwijkingen bij atopische honden niet alleen beperkt zijn tot de zichtbaar aangetaste gebieden, maar ook aanwezig zijn in de normaal uitziende huid.
Onze eerdere studies, die een vergelijkbaar ontwerp gebruikten, hadden eerder vastgesteld dat de twee andere componenten van de huidbarrière ook tijdelijk veranderd waren na een allergene provocatie voordat ze weer normaal werden na het spontaan verdwijnen van de laesies. Inderdaad, we hebben aangetoond (hier) dat huidceramiden, de belangrijkste lipiden die de barrière vormen, zich ontwikkelden zoals de NMF’s in de huidige studie: een tijdelijke afname voordat ze weer normaal werden. Evenzo werden door huisstofmijt geïnduceerde huidlaesies gevolgd door een tijdelijke toename en spontane resolutie van de Staphylococcus pseudintermedius-populatie (hier).
Over het algemeen is dit experimentele model van acute huidlaesies van AD bij honden zeer nuttig geweest om aan te tonen dat de drie belangrijkste componenten van de huidbarrière (eiwitten van de stratum corneum, intercellulaire lipiden, microben) allemaal tijdelijk veranderen na de provocatie van milde tot matige allergische huidlaesies. Met hun genezing herstelden deze drie componenten van de huidbarrière zich echter allemaal.
De waargenomen huidbarrière-disfunctie bij atopische honden lijkt allergische ontsteking te volgen. Er is een mogelijkheid dat er een primair barrièredefect (d.w.z. genetisch) bestaat bij bepaalde honden of hondenrassen, maar er is tot nu toe niets gemeld.
Waarom dan niet gewoon de huidontsteking verminderen met krachtige anti-allergiemedicatie?
Reeds in de conclusie van ons artikel van januari hadden we de hypothese geopperd dat het toevoegen van een benadering die de lipidenbarrière corrigeert synergie zou kunnen vertonen met anti-allergiemedicatie om de klinische tekenen van canine AD verder te verbeteren.
De tweede studie hieronder ondersteunt deze hypothese.
Het toevoegen van lipidenrijke topicals kan synergetisch zijn met de anti-allergiebehandeling
Deze studie (hier) is een gerandomiseerde gecontroleerde studie van een maandduur waaraan 30 honden met matige tot ernstige AD deelnamen, op basis van hun CADLI-laesiescore. De honden werden gerandomiseerd om een injectie met het monoklonale antilichaam anti-IL-31 lokivetmab (Cytopoint®, Zoetis) alleen of met de toevoeging van wekelijkse lipiden- en plantenrijke topicals (ATOP 7® Shampoo + ATOP 7® spot-on, Dermoscent®-LDCA; een Nextmune-bedrijf) te ontvangen. De honden werden drie keer opnieuw onderzocht gedurende de volgende maand.
In deze studie zijn alle resultaten van de onderzochte metingen in het voordeel van een gecombineerde aanpak!
De huidlaesies verbeterden in de loop van de tijd in beide groepen, maar bij het laatste bezoek op dag 31 waren de CADLI-scores significant lager in de lokivetmab + ATOP 7®-groep dan bij de honden die alleen lokivetmab kregen.
Evenzo werd een significant verschil tussen de groepen met betrekking tot de jeukwaarden (PVAS10) eerder waargenomen met de gecombineerde behandeling, waarbij lagere scores werden gezien vanaf de 17e dag.
De algemene beoordeling van de behandelingsdoeltreffendheid door de eigenaren (OGATE) was aan het einde van het protocol significant hoger bij de honden die de gecombineerde behandeling hadden gekregen.
De “cosmetische scores”, die de kwaliteit van de vacht, de droogheid van de huid, de schilfering en de geur beoordelen, waren vanaf de tiende dag significant beter met de gecombineerde therapie; ze bleven dat gedurende de rest van de studie.
Ten slotte, en interessant genoeg, zorgde de gecombineerde therapie voor een lichte “verlenging” van de tijd voordat de eigenaren hun hond meebrachten voor een tweede lokivetmab-injectie (gemiddeld 38 dagen versus 33 dagen); een mogelijke interpretatie is de verlenging van de werkingsduur van de lokivetmab dankzij de lokale verzorging.
Over het algemeen zijn de hierboven samengevatte resultaten in het voordeel van de toevoeging van lipidenrijke topicals aan het al krachtige antipruritische en anti-allergische monoklonale antilichaam!
Als kleine kritiek had ik graag gezien dat alle honden vóór de studie gedurende enkele maanden voedsel hadden gekregen met een vergelijkbare vetzuurinhoud om hun huidlipiden te normaliseren op het moment van hun opname in de studie. Evenzo, gezien het feit dat alleen baden de tekenen van canine AD kan verminderen, zou het ideaal geweest zijn als de honden die lokivetmab kregen, werden gewassen met een gewone niet-verzachtende shampoo; dit zou hebben bevestigd dat de voordelen van de gecombineerde therapie uitsluitend te danken zijn aan de unieke samenstelling van ATOP 7®, en niet alleen aan het baden.
Hoe dan ook, de resultaten van deze gerandomiseerde klinische studie zouden verder onderzoek naar deze gecombineerde therapieën moeten aanmoedigen vanwege hun synergetische effect met andere anti-allergische geneesmiddelen. Als alleen allergische ontsteking een secundaire huidbarrière-disfunctie kan veroorzaken, een defect dat lijkt te herstellen met de genezing van huidlaesies, lijken interventies die gericht zijn op het herstellen van de barrière – of ze nu voedingsgericht of topisch zijn, of beide – waardevolle aanvullingen te zijn op een multimodale behandeling van canine AD.
Er is geen enkel medicijn dat altijd gunstig zal zijn voor alle honden met AD! Zoals we hebben geconcludeerd in onze richtlijnen van 2015 voor de behandeling van canine AD (hier): “… de behandeling van deze ziekte is multimodaal en de benaderingen moeten worden gecombineerd voor een bewezen (of waarschijnlijk) optimaal voordeel“.
De hier beschreven studie met ATOP 7® is een nieuwe stap in de goede richting!
Vriendelijke groet,
Thierry Olivry
