Malassezia es una levadura que se encuentra de forma natural en la piel y las mucosas de perros y gatos. En caso de enfermedad subyacente, puede proliferar y causar problemas cutáneos (dermatitis, otitis, paroniquia). El diagnóstico es sencillo mediante citología, pero el tratamiento requiere un enfoque global, incluyendo la identificación y el tratamiento de la causa subyacente.
Introducción
Malassezia es un género de levaduras comensales de la piel y las mucosas de perros y gatos. Pueden proliferar en presencia de una enfermedad subyacente, causando dermatitis, otitis externa o paroniquia secundaria. Dado que la dermatitis alérgica es una de las causas subyacentes más comunes, a menudo se indica una investigación diagnóstica. Los gatos pueden presentar otros problemas subyacentes, especialmente cuando la dermatitis por Malassezia es generalizada. Este artículo revisa la presentación clínica, las comorbilidades subyacentes, las consideraciones diagnósticas y el tratamiento de la dermatitis por Malassezia en perros y gatos, a la luz de las pruebas emergentes de resistencia antifúngica.
Aspectos fisiopatológicos de la enfermedad asociada a Malassezia
Metabolismo de Malassezia
Todas las especies de Malassezia, incluida M. pachydermatis, son lipofílicas y requieren una fuente exógena de lípidos para su crecimiento. Las principales fuentes de lípidos en la piel son los triglicéridos y los ácidos grasos libres producidos por las glándulas sebáceas. El colesterol y los ésteres de colesterol se producen durante la renovación celular natural y la degeneración de los queratinocitos. Estos lípidos cutáneos influyen positivamente en el crecimiento de las levaduras.
Malassezia también puede asimilar fosfolípidos y utilizar nitrógeno orgánico e inorgánico. Las fuentes de nitrógeno pueden conducir a la formación de alcaloides indólicos, que sirven como ligandos para el receptor de arilhidrocarburos (AhR) en humanos, influyendo así en la función de varias células que expresan este receptor y modulando diferentes respuestas biológicas asociadas con la inflamación, la homeostasis inmunitaria, la patología cutánea, la microflora cutánea y la carcinogénesis. El crecimiento in vitro de Malassezia puede ser estimulado por la adición de asparagina, piridoxina o tiamina. Malassezia no puede metabolizar azúcares, pero M. pachydermatis es capaz de asimilar algunos carbohidratos como el manitol, el glicerol y el sorbitol.
Adherencia de Malassezia
La interacción de Malassezia con los queratinocitos es el punto de partida fundamental de la invasión del huésped por la levadura. La adherencia in vitro de M. furfur y M. pachydermatis a los queratinocitos alcanza un pico aproximadamente a las 2 horas. Las proteínas/glicoproteínas de la superficie celular sensibles a la tripsina también desempeñan un papel en la adherencia de los queratinocitos caninos. Además, un estudio in vitro ha demostrado que Malassezia utiliza los glicosaminoglicanos (GAG) como receptores de superficie para unirse a los queratinocitos, pero no a los fibroblastos dérmicos.
No se comprende completamente cómo interactúa Malassezia con los melanocitos, aunque se ha demostrado que sus metabolitos, incluidos el ácido azelaico, los lipoperóxidos y la malassezina, desempeñan un papel importante debido a su potencial citotóxico y apoptótico. Esto podría explicar el tipo despigmentado a hipopigmentado de la pitiriasis versicolor humana. Sin embargo, el número de melanocitos no parece verse afectado en la piel enferma, sino que son la cantidad de melanina en los melanosomas y la distribución de los melanosomas en la piel las que difieren.
Respuesta inmunitaria a Malassezia
Malassezia puede proliferar en la capa córnea, la capa más externa de la epidermis, lo que lleva a la acumulación de diversos metabolitos y alérgenos. Las células de Langerhans epidérmicas y los queratinocitos reconocen los antígenos de Malassezia, lo que conduce a la formación de péptidos antimicrobianos y citocinas específicas, lo que resulta en un estado comensal “neutro” (Il-10, TGF-β) o en una respuesta inflamatoria (Il-1, Il-6, Il-8, TNFα). Además, las células de Langerhans epidérmicas (y las células dendríticas dérmicas si los antígenos penetran a través de la epidermis en la dermis) migran a los ganglios linfáticos regionales, estimulando a los linfocitos T cooperadores ingenuos a proliferar y diferenciarse en células Th1 y/o Th2 según el perfil citocínico (Il-12, Il-4, Il-13). Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas y producen diferentes anticuerpos (IgG o IgE) en función de sus factores de coestimulación. La Il-2 y el IFNγ inducen IgG, mientras que la Il-4 y la Il-13 conducen a una respuesta de anticuerpos IgE. Las IgG pueden ser protectoras, mientras que las IgE pueden conducir a la sensibilización y activación de los mastocitos.
Especies de Malassezia
M. pachydermatis es la especie predominante en la piel sana de perros y gatos, aunque se aísla con menos frecuencia en gatos. Otras especies notificadas en perros incluyen M. sympodialis, M. furfur, M. obtusa, M. restricta, M. arunalokei, M. nana, M. slooffiae y M. globosa. En gatos, se han notificado M. furfur, M. yamatoensis, M. japonica, M. dermatis, M. nana, M. obtusa, M. slooffiae, M. sympodialis y M. restricta. En general, estas otras especies tienden a ser más frecuentes en gatos que en perros.
Presentación clínica de la dermatitis por Malassezia
Predisposición de la raza
La dermatitis por Malassezia es frecuente en perros, pero rara en gatos. No existe una predisposición clara según el sexo o la edad. En perros, el West Highland White Terrier, el Cocker Spaniel americano, el Teckel, el Bóxer, el Caniche, el Setter inglés, el Australian Silky Terrier, el Shih Tzu y el Basset Hound son razas con un mayor riesgo de dermatitis por Malassezia. En gatos, el Devon Rex y el Sphynx tienen una alta carga de Malassezia colonizadoras, lo que los predispone a la seborrea oleosa y a las enfermedades cutáneas relacionadas con Malassezia.
Enfermedades subyacentes
Malassezia generalmente causa dermatitis superficial, otitis externa y/o paroniquia. En perros, esto ocurre como resultado de ectoparásitos, alergias (hipersensibilidad a las picaduras de pulgas, dermatitis atópica de origen alimentario y ambiental), endocrinopatías (hiperadrenocorticismo, hipotiroidismo, diabetes mellitus), piodermia superficial, trastornos de la queratinización o, rara vez, enfermedades autoinmunes. Todas estas enfermedades modifican el entorno de las levaduras de manera favorable. En gatos, la dermatitis alérgica, la infección por el virus de la leucemia felina (FeLV), la infección por el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), la dermatitis exfoliativa asociada al timoma, la dermatitis necrolítica superficial y la alopecia paraneoplásica son desencadenantes notificados de la dermatitis generalizada por Malassezia. Otros factores predisponentes como la genética, la humedad ambiental, la conformación anatómica (formación de pliegues cutáneos) y la administración de medicamentos (por ejemplo, medicamentos inmunomoduladores) también contribuyen al desarrollo de la dermatitis por Malassezia en gatos y perros.
Zonas corporales afectadas y presentación clínica
La dermatitis por Malassezia puede ser localizada o generalizada. En perros, las zonas comúnmente afectadas son los pabellones auriculares, los conductos auditivos externos, el hocico, el cuello ventral, las zonas corporales ventrales, los muslos mediales y las patas. En la mayoría de los gatos, los pabellones auriculares, la cara, la barbilla, el cuello, las extremidades y el abdomen ventral son los más frecuentemente afectados, mientras que en las razas Sphynx y Devon Rex, el cuello ventral, las axilas, las zonas inguinales y las patas son las principales afectadas. Además, los pliegues de las uñas (en gatos) y los pliegues cutáneos (por ejemplo, en razas braquicefálicas) pueden verse afectados.
El prurito es variable. Las lesiones cutáneas incluyen alopecia, eritema, costras, escamas, liquenificación y acumulación de detritos queratosebáceos, mientras que las orejas o las uñas a menudo presentan un exudado marrón a negro y maloliente. La dermatitis por Malassezia suele desencadenarse por una enfermedad subyacente primaria. Un diagnóstico definitivo se obtiene fácilmente mediante citología directa y microscopía.
Diagnóstico e identificación de Malassezia
Evaluación directa e interpretación
Un método útil, práctico y rápido para diagnosticar la dermatitis por Malassezia es el examen microscópico directo de muestras de cinta adhesiva, frotis de impresión, hisopos de algodón o raspados cutáneos. Para una mejor visualización de los elementos fúngicos, se puede añadir hidróxido de potasio o colorantes especiales como azul de lactofenol, azul de metileno, tinción de Gram o colorantes fluorescentes a la muestra clínica. Malassezia es reconocible por su típica gemación unipolar, a menudo de base ancha, denominada “huella”, “babushka” o “cacahuete”.
Debido a muchos factores influyentes, no existe un umbral claro en cuanto al número de organismos Malassezia considerados patológicos en citología. Algunos investigadores sugieren que un número superior a dos organismos por campo de gran aumento (hpf) puede considerarse anormal. Un aumento en el número de Malassezia en ausencia de células inflamatorias se define como “sobrecrecimiento de Malassezia”, mientras que la presencia de células inflamatorias indica “dermatitis por Malassezia“. Los autores sugieren no interpretar el número de organismos detectados por la citología sola, sino considerarlo junto con la historia y la presentación clínica. Por ejemplo, dos organismos Malassezia por hpf encontrados en un paciente con dermatitis crónica seca con abundante detrito queratosebáceo y un olor rancio podrían ser más relevantes que un número mayor de organismos Malassezia en un área de piel de aspecto relativamente normal. Cualquier presencia de lesiones clínicas o prurito asociado con un bajo número de Malassezia en citología debería ser una indicación para un tratamiento antiséptico tópico para evaluar hasta qué punto las levaduras contribuyen a los signos clínicos presentes.
Aislamiento en cultivo
La técnica de la placa de contacto, donde una superficie de agar se presiona contra la superficie de prueba, se ha utilizado en medicina humana y veterinaria; es práctica, fácil de realizar, rápida y económica. Las colonias de Malassezia se pueden cultivar en diferentes medios de crecimiento. El agar Dixon modificado o el agar dextrosa de Sabouraud (SDA), de uso común, se pueden analizar después de 3 a 7 días de incubación a 32-34 °C. El porcentaje de dióxido de carbono puede afectar la frecuencia de aislamiento y el número de colonias cuando se utiliza SDA. El agar Dixon modificado es el medio preferido para Malassezia, ya que la suplementación con lípidos lo hace adecuado para levaduras lipofílicas cuando están implicadas especies distintas de M. pachydermatis. También son adecuados otros medios de cultivo como Leeming-Notman, Ushijima o el agar cromogénico Candida, todos suplementados con componentes lipídicos.
Otras técnicas de cultivo de Malassezia consisten en la recolección de raspados cutáneos, hisopos secos o húmedos y tiras adhesivas. En un estudio canino que comparó el muestreo con tiras adhesivas con el muestreo con hisopos secos en perros con dermatitis crónica, la tira adhesiva resultó ser el mejor método.
Biopsias cutáneas e histopatología
Dado que Malassezia puede detectarse fácilmente en muestras citológicas, las biopsias cutáneas no suelen realizarse para confirmar un diagnóstico de dermatitis por Malassezia. En las preparaciones histológicas de biopsias cutáneas de pacientes afectados, Malassezia puede estar ausente debido a la preparación de la piel y/o al procesamiento de la muestra, o los cambios pueden ser inespecíficos. Las modificaciones histológicas asociadas a la dermatitis por Malassezia incluyen hiperplasia epidérmica e infundibular irregular pronunciada, hiperqueratosis paraqueratósica prominente, edema intercelular difuso y exocitosis linfocitaria, pustulosis eosinofílica y dermatitis superficial perivascular a intersticial con predominio linfocitario. Si están presentes, se pueden encontrar levaduras con gemación unipolar en la superficie o en la queratina infundibular.
Métodos de identificación basados en la biología molecular
Para la detección rápida de Malassezia y la determinación de especies, se realiza generalmente un análisis de la secuencia de ADN de los genes del ARNr ribosomal mediante métodos basados en la PCR. Estos genes están altamente conservados entre las diferentes especies de Malassezia. Los genes comúnmente analizados en el cúmulo de genes del ARNr incluyen los dominios 1 (D1) y 2 (D2) de la subunidad 26 S, la subunidad pequeña 18 S y las regiones del espaciador transcrito interno (ITS1, ITS2) y 5,8 S. Otros genes secundarios útiles son la quitina sintasa 2 (CHS2), la ARN polimerasa 1 (RPB1), la ARN polimerasa 2 (RPB2), la β-tubulina, el factor de elongación de la traducción 1 alfa (EF1-alfa), el citocromo B mitocondrial (CYTB) y el componente 7 del complejo de mantenimiento de los minicromosomas (MCM7).
Tratamiento
Consideraciones generales para la dermatitis por Malassezia
La causa primaria subyacente debe identificarse y corregirse, si es posible. Dependiendo de la gravedad y la distribución de las lesiones cutáneas, el tratamiento tópico solo puede ser suficiente, o puede ser necesaria una combinación de tratamiento tópico y sistémico.
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Pruebas de sensibilidad a antifúngicos
A pesar del uso regular de medicamentos antifúngicos orales en la práctica general, las pruebas de sensibilidad antifúngica de los aislamientos de Malassezia rara vez se realizan en la práctica veterinaria y no existe una estandarización con respecto al método, el medio de cultivo, el tamaño del inóculo, el tiempo de incubación y los criterios de punto final de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI), lo que dificulta la interpretación de los datos y las recomendaciones.
Un grupo de investigación italiano evaluó la sensibilidad antifúngica de M. pachydermatis en varios medios y concluyó que el cultivo en caldo de dextrosa de Sabouraud con 1 % de Tween 80, una suspensión de inóculo de reserva de 1-5 × 10^6 UFC/ml y un tiempo de incubación de 48 horas son óptimos. Otro método que utiliza caldo de Christensen con 0,1 % de Tween 80 y 0,5 % de Tween 40, un tamaño de inóculo de aproximadamente 1-5 × 10^5 células de levadura/ml y un tiempo de incubación de 48 horas puede considerarse una alternativa adecuada.
Se necesitan urgentemente directrices internacionales estandarizadas para las pruebas de sensibilidad de Malassezia para que las pruebas de sensibilidad antifúngica puedan ofrecerse ampliamente a los veterinarios. Esto facilitaría la detección de aislamientos de Malassezia con concentraciones mínimas inhibidoras de antifúngicos aumentadas y permitiría elegir los medicamentos antifúngicos adecuados para el tratamiento.
Sensibilidad antifúngica
M. pachydermatis, la principal especie responsable de la dermatitis y/o otitis externa por Malassezia en pequeños animales, puede presentar resistencia a los azoles, como demostraron dos estudios que utilizaron aislamientos clínicos. La sensibilidad reducida a los azoles en Malassezia puede ser causada por mutaciones sin sentido, alteraciones de aminoácidos, cuádruple duplicación en tándem, expresión aumentada de ERG11, alteraciones de la bomba de eflujo causadas por la sobreexpresión de genes que codifican transportadores de membrana de la familia de transportadores ABC (CDR1/CDR2) o de la familia de facilitadores principales (MDR1), así como por la formación de biofilm. Un estudio realizado en el este de Asia en perros atópicos, utilizando la prueba E (agar dextrosa de Sabouraud con 0,5 % de Tween 40), reveló valores de CMI más altos para el ketoconazol y el itraconazol, mientras que en otro estudio realizado en Italia, implementando la microdilución en caldo de referencia CLSI, los aislamientos clínicos de perros enfermos mostraron valores de CMI intermedios a altos para el fluconazol, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, miconazol y posaconazol, lo que demuestra que puede ocurrir resistencia cruzada a múltiples antifúngicos azoles. Un informe que utilizó el protocolo M27-A3 indicó una menor sensibilidad (CMI elevadas) a la anfotericina B, clotrimazol, miconazol, fluconazol y nistatina, asociada a las cepas de M. pachydermatis de perros enfermos.
Existen algunos informes en perros, donde el fracaso del tratamiento debido a la resistencia se sospechó clínicamente y posteriormente se confirmó in vitro mediante pruebas de sensibilidad antifúngica. Se ha encontrado resistencia a los agentes sistémicos y tópicos de uso común, incluidos el itraconazol, el ketoconazol y el clotrimazol (aumento de la CMI varias veces).
Conclusiones
La dermatitis por Malassezia es frecuente en perros, pero menos frecuente en gatos. En ambas especies, existen predisposiciones raciales. M. pachydermatis es la especie más frecuentemente aislada en perros y gatos enfermos. Las lesiones cutáneas incluyen alopecia, eritema, costras, escamas, liquenificación y acumulación de detritos queratosebáceos, mientras que las orejas o las uñas a menudo presentan un exudado marrón a negro y maloliente. El prurito es variable. La dermatitis por Malassezia generalmente se desencadena por una enfermedad subyacente primaria. Un diagnóstico definitivo se obtiene fácilmente mediante citología directa y microscopía. Es necesario disponer de una metodología de cultivo y sensibilidad estandarizada y disponible comercialmente para informar las decisiones de tratamiento en caso de enfermedad refractaria. En pacientes con dermatitis por Malassezia, el énfasis debe ponerse en el tratamiento tópico y la identificación de la enfermedad subyacente. El tratamiento antifúngico sistémico debe reservarse solo para enfermedades graves o refractarias, debido al riesgo de resistencia a los azoles.
Food For Thought
- La dermatitis por Malassezia es una afección cutánea común en perros, pero rara en gatos.
- A menudo es secundaria a una enfermedad subyacente, como una alergia o una endocrinopatía.
- El diagnóstico se realiza mediante citología e identificación de la levadura Malassezia.
- El tratamiento se basa en antifúngicos tópicos y/o sistémicos, así como en el manejo de la enfermedad subyacente.
- La resistencia a los antifúngicos es un problema emergente que requiere atención especial.
Referencias
Malassezia dermatitis in dogs and cats. Vet J. 2024 Apr:304:106084. doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106084
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