In de veterinaire dermatologie heeft afoxolaner, een oraal toegediend isoxazoline bij honden, het beheer van demodecose, schurft en infecties met vlooien en teken ingrijpend veranderd. Dit artikel biedt een uitgebreid overzicht van de farmacologie tot de meest recente publicaties, zowel voor Nexgard als Nexgard Spectra.

 

Hoofdstuk 1 — Farmacologie van isoxazolines: afoxolaner en de combinatie afoxolaner-milbemycineoxime

1.1 Farmacologische klasse en structurele gegevens

Afoxolaner behoort tot de familie van de isoxazolines, een farmacologische klasse van systemische insecticiden en acariciden die in het afgelopen decennium is ontwikkeld. Tot deze klasse behoren ook fluralaner, sarolaner en lotilaner, elk met eigen farmacokinetische eigenschappen maar met een gemeenschappelijk werkingsmechanisme op het zenuwstelsel van geleedpotigen. Afoxolaner heeft een gefluoreerde structuur die zorgt voor een hoge lipofiliciteit en een grote affiniteit voor GABA-receptoren van ongewervelde dieren (Shoop 2014). De molecule werd oorspronkelijk ontwikkeld door Merial, dat inmiddels is opgegaan in Boehringer Ingelheim Animal Health. De positie van afoxolaner binnen de klasse wordt bepaald door het maandelijkse toedieningsinterval — tussenliggend tussen sarolaner (maandelijks) en fluralaner (driewekelijks) — en door de exclusieve formulering als kauwpillen voor honden, in tegenstelling tot fluralaner dat ook beschikbaar is als topische of injecteerbare formulering. Afoxolaner (NexGard) en fluralaner (Bravecto) ontvingen gelijktijdig hun Europese handelsvergunning in februari 2014 en werden daarmee de eerste vertegenwoordigers van de isoxazolineklasse die in Europa op de markt kwamen, gevolgd door sarolaner en lotilaner.

De komst van isoxazolines heeft geleid tot een zeer sterke daling van de prevalentie van bepaalde parasitaire huidaandoeningen, zoals demodecose

De gekozen farmaceutische vorm voor de commercialisering is een kauwpil met runderaroma, waarvan de smaakacceptatie in meerdere onderzoeken is beoordeeld. Hieruit bleek dat de meerderheid van de honden het middel al bij de eerste aanbieding vrijwillig accepteerde (Letendre 2014). Als de hond de kauwpil niet rechtstreeks accepteert, kan deze door het voer worden gemengd zonder significante wijziging van de biologische beschikbaarheid. Het product is verpakt in een doos met blisterverpakkingen van kauwpillen voor honden, met een dosering afgestemd op het gewicht van de hond. NEXGARD (Boehringer Laboratories) is verkrijgbaar in vier presentaties voor gewichtsklassen van 2 tot 4 kg, van 4 tot 10 kg, van 10 tot 25 kg en van 25 tot 50 kg, en levert een afoxolanerdosis van 2,5 tot 6,3 mg/kg lichaamsgewicht.

NEXGARD SPECTRA (Boehringer Laboratories) combineert afoxolaner met milbemycineoxime, een macrocyclische lacton, in één enkele kauwpil. Dankzij deze combinatie wordt het antiparasitaire spectrum uitgebreid naar darmrondwormen, met name Toxocara canis, Ancylostoma caninum en Trichuris vulpis, alsmede de preventie van hartwormziekte door Dirofilaria immitis. De doseringen van NEXGARD SPECTRA zijn aangepast om een minimale dosis van 2,5 mg/kg afoxolaner en 0,5 mg/kg milbemycineoxime te leveren, verdeeld over vijf presentaties voor gewichtsklassen van 1,35 tot 3,5 kg, van 3,5 tot 7,5 kg, van 7,5 tot 15 kg, van 15 tot 30 kg en van 30 tot 60 kg. Het minimale gebruiksgewicht van NEXGARD SPECTRA is verlaagd naar 1,35 kg. De nauwkeurigheid van de dosering op basis van het gewicht is een essentieel onderdeel van het voorschrift en vereist systematisch wegen vóór elke toediening.

Het voordeel van kauwpillen ten opzichte van topische spot-on formuleringen ligt op meerdere klinisch relevante punten. De therapietrouw wordt verbeterd door de eenvoud van orale toediening en de smaakacceptatie van het product. De werkzaamheid wordt niet beïnvloed door baden, zwemmen of blootstelling aan regen, in tegenstelling tot topische formuleringen waarvan de cutane verspreiding kan worden belemmerd door contact met water (Letendre 2014). Het risico op overdracht van de werkzame stof naar kinderen of huisdieren die het mandje van de behandelde hond delen, is uitgesloten. In de dagelijkse klinische praktijk vergemakkelijken deze eigenschappen het beheer van infecties in huishoudens met meerdere dieren en bij honden met veel buitenactiviteiten.

1.2 Werkingsmechanisme

Afoxolaner werkt als niet-competitieve antagonist van ligand-gestuurde chloridekanalen, waarbij het zich specifiek richt op de kanalen die worden geactiveerd door gamma-aminoboterzuur (GABA) en glutamaat bij geleedpotigen (Ozoe 2013). De blokkade van deze kanalen remt het pre- en postsynaptische transport van chloride-ionen door de neuronale celmembranen van het ectoparasiet, wat leidt tot ongecontroleerde hyperexcitatie van het centrale zenuwstelsel, gevolgd door verlamming en de dood van het insect of de mijt. Vlooien en teken moeten zich voeden op de behandelde gastheer om aan het circulerende afoxolaner te worden blootgesteld; de werking is dus systemisch en niet repellent.

De selectiviteit van toxiciteit tussen geleedpotigen en zoogdieren is gebaseerd op structurele verschillen in GABA-receptoren. Isoxazolines vertonen over het algemeen een aanzienlijk hogere affiniteit voor GABA-receptoren van ongewervelde dieren (Weber 2016). Recente gegevens tonen echter aan dat afoxolaner bepaalde subtypen van zoogdierreceptoren gedeeltelijk kan remmen, wat regelgevingstoezicht rechtvaardigt. Bovendien zijn glutamaat-gestuurde chloridekanalen, die een belangrijke doelwit vormen voor isoxazolines bij geleedpotigen, afwezig in het zenuwstelsel van gewervelde dieren, wat bijdraagt aan de hoge veiligheidsmarge van deze klasse (Merola 2012). In-vitro-experimenten hebben bevestigd dat afoxolaner geen substraat is van P-glycoproteïne (het efflux-transportereiwit gecodeerd door het ABCB1-gen), waarmee het zich onderscheidt van macrocyclische lactonen op een centraal punt met betrekking tot interacties ter hoogte van de bloed-hersenbarrière (Drag 2022).

Milbemycineoxime, de endectocide component van NEXGARD SPECTRA, werkt via een aanvullend mechanisme door glutamaat-gestuurde chloridekanalen (GluCl) te activeren die aanwezig zijn bij nematoden en geleedpotigen, wat leidt tot slappe verlamming en de dood van het parasiet (Noack 2021). Deze antiparasitaire synergie tussen de twee moleculen biedt een breed spectraal bereik, waarbij zowel ectoparasieten (vlooien, teken, mijten) via afoxolaner als endoparasieten (maagdarmrondwormen, Dirofilaria immitis) via milbemycineoxime worden bestreden.

1.3 Farmacokinetiek bij de hond

Na orale toediening bij de hond vertoont afoxolaner een snelle en uitgebreide darmabsorptie. De absolute biologische beschikbaarheid is 74% voor NEXGARD en 88,3% voor de combinatieformulering in NEXGARD SPECTRA (Letendre 2014, Letendre 2016). De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) bedraagt 1655 +/- 332 ng/mL, bereikt binnen 2 tot 4 uur (Tmax) na toediening van een dosis van 2,5 mg/kg. De curves van de plasmaconcentratie als functie van de tijd volgen een bicompartimenteel model en tonen een dosisevenwichtige toename over het interval van 1,0 tot 40 mg/kg (Letendre 2014).

De weefselverspreiding is uitgebreid, met een distributievolume van 2,6 +/- 0,6 L/kg na intraveneuze toediening. De binding aan plasmaproteïnen overschrijdt 99,9%, wat de persistentie van effectieve plasmaconcentraties gedurende het volledige maandelijkse doseringsinterval verklaart. De terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt gemiddeld 15,5 +/- 7,8 dagen bij de meeste honden, wat de farmacokinetische basis vormt voor de maandelijkse toediening (Letendre 2014). Deze halfwaardetijd kan echter variëren per ras: bij Collies die een dosis van 25 mg/kg ontvingen, kon de halfwaardetijd oplopen tot 47,7 dagen, zonder waargenomen gevolgen voor de gebruiksveiligheid.

Het metabolisme van afoxolaner vindt voornamelijk hepatisch plaats via hydroxylering, wat leidt tot een belangrijke metaboliet die is geïdentificeerd in plasma, urine en gal van de hond. De uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de galwegen, met een secundaire urinaire fractie. De systemische klaring bedraagt 5,0 +/- 1,2 mL/u/kg. Er is een sterke correlatie vastgesteld tussen de plasmaconcentratie van afoxolaner en de antiparasitaire werkzaamheid, met CE90-waarden van 23 ng/mL voor Ctenocephalides felis en gelijk aan of groter dan 100 ng/mL voor Rhipicephalus sanguineus sensu lato en Dermacentor variabilis (Letendre 2014).

Voor milbemycineoxime in NEXGARD SPECTRA bedraagt de Tmax 1 tot 2 uur, de orale biologische beschikbaarheid 80,5% voor vorm A3 en 65,1% voor vorm A4, en de eliminatiehalfwaardetijd 1,6 +/- 0,4 dagen voor vorm A3 en 3,3 +/- 1,4 dagen voor vorm A4 (Letendre 2016). De afwezigheid van een significante farmacokinetische interactie tussen de twee moleculen in de combinatieformulering is aangetoond.

1.4 Dosering en toedieningscondities in de klinische praktijk

Het door de handelsvergunning gevalideerde bereik van systemische blootstelling loopt van 2,7 tot 7,0 mg/kg afoxolaner voor de enkelvoudige kauwpillen (NEXGARD), terwijl de combinatie NEXGARD SPECTRA een beoogde blootstelling van 2,50 tot 5,36 mg/kg afoxolaner levert. Voor NEXGARD SPECTRA is de doeldosis 2,5 tot 5 mg/kg afoxolaner gecombineerd met 0,5 tot 1 mg/kg milbemycineoxime. De keuze van de kauwpil wordt bepaald door de overeenkomstige gewichtsklasse. De invloed van voeding op de biologische beschikbaarheid is beoordeeld en hoewel gelijktijdige toediening met voedsel de absorptie enigszins kan verhogen, kan het product met of zonder voedsel worden toegediend zonder klinisch significante invloed op de werkzaamheid.

De Europese handelsvergunning is verleend in 2014 voor NEXGARD en in 2015 voor NEXGARD SPECTRA door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Het nummer van de Europese handelsvergunning correspondeert met de gecentraliseerde procedure. De officieel geregistreerde indicaties omvatten de behandeling van infecties door vlooien (Ctenocephalides felis en C. canis) en teken (Dermacentor reticulatus, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Rhipicephalus sanguineus). Sinds juli 2025 beschikken NEXGARD en NEXGARD SPECTRA over twee aanvullende officiële indicaties: de preventie van caniene babesiose, gedefinieerd als het verminderen van het risico op overdracht van Babesia canis door Dermacentor reticulatus, en het verminderen van het risico op overdracht van Dipylidium caninum door vlooien. Voor NEXGARD SPECTRA strekken de indicaties zich bovendien uit tot de preventie van hartwormziekte (Dirofilaria immitis) en de behandeling van infecties door maagdarmrondwormen. De houdbaarheid van het product en de specifieke bewaarcondities (temperatuur onder 30 graden Celsius) zijn vermeld in de samenvatting van de productkenmerken. De specifieke voorzorgsmaatregelen voor de verwijdering van ongebruikte geneesmiddelen of afval vloeien voort uit de geldende regelgeving.

Hoofdstuk 2 — Gegeneraliseerde demodecose door Demodex canis

2.1 Pathofysiologie van demodecose: immuundysregulatie, rasfactoren en genetische predisposities

Demodecose door Demodex canis is het gevolg van overmatige proliferatie van de commensale mijt Demodex canis in de haarzakjes en talgklieren, bevorderd door een dysregulatie van de specifieke T-cel-gemedieerde immuniteit gericht tegen deze mijt. De overgang van asymptomatisch commensaal dragerschap, aanwezig bij vrijwel alle gezonde honden, naar klinische demodecose omvat een tekort in de T helper type 1 lymfocytreactie en lokale immuunanergie. De IL-10/TGF-bèta-signaleringsroute is overgeactiveerd in de laesies van gegeneraliseerde demodecose, wat bijdraagt aan de onderdrukking van anti-parasitaire effectormechanismen (Ferrer 2014). De toename van regulatoire T-lymfocyten (Treg) CD4+CD25+FoxP3+ in het perifoliculaire dermis van honden met gegeneraliseerde demodecose, vergeleken met gezonde controledieren, is gedocumenteerd en suggereert een centrale rol van lokale immunosuppressie bij de permissiviteit voor mijtenproliferatie. Onderzoeken met real-time PCR hebben aangetoond dat isoxazolines bij therapeutisch aanbevolen doses de Demodex-populaties bij gezonde honden niet veranderen, wat bevestigt dat de werkzaamheid verband houdt met de eliminatie van pathologisch verhoogde aantallen mijten en niet met de uitroeiing van commensaal dragerschap (Silbermayr 2017). Het onderscheid tussen juveniele demodecose (optredend vóór 18 maanden) en demodecose bij volwassenen (optredend na 4 jaar) blijft klinisch relevant: de volwassen vorm vereist het uitsluiten van een onderliggende immunosuppressieve oorzaak (hypothyreoïdie, hypercortisolisme, neoplasie, iatrogene immunosuppressie).

Bepaalde rassen vertonen een duidelijke predispositie voor gegeneraliseerde demodecose. De Staffordshire Bull Terriër, de American Staffordshire Terriër, de Shar-Pei en de Franse Bulldog behoren tot de meest vertegenwoordigde rassen in recente klinische onderzoeken (Lebon 2018). Bij de Shar-Pei manifesteert gegeneraliseerde demodecose zich vaak als uitgebreide erosieve laesies van de interdigitale ruimten en het gezicht, met hardnekkige diepe bacteriële superinfectie. Bij de American Staffordshire Terriër wordt het klinisch beeld gewoonlijk gekenmerkt door multifocale erythemateuze alopecia van romp en ledematen, met een over het algemeen snelle therapeutische respons op isoxazolines (Lebon 2018). De Franse Bulldog ontwikkelt bij voorkeur laesies op het gezicht en rondom de ogen met aanklevende folliculaire cilinders. Tot op heden is er nog geen specifiek vatbaarheidgen formeel geïdentificeerd voor caniene demodecose, in tegenstelling tot andere genodermatosen zoals ichthyose bij de Golden Retriever gelinkt aan de PNPLA1-mutatie of caniene atopische dermatitis geassocieerd met filaggrine-defecten.

.

Juveniele demodecose bij een Franse Bulldog

2.2 Gecontroleerde klinische werkzaamheidsgegevens: vermindering van Demodex-aantallen en parasitologische genezing

De werkzaamheid van afoxolaner bij de behandeling van gegeneraliseerde demodecose is aangetoond in meerdere gecontroleerde onderzoeken. In een laboratoriumonderzoek waarbij afoxolaner (NEXGARD, minimale dosis van 2,5 mg/kg) werd vergeleken met de combinatie imidacloprid/moxidectine (ADVOCATE ND, Bayer) bij 16 honden met gegeneraliseerde demodecose, bedroeg de vermindering van het mijtenteltal 99,2%, 99,9% en 100% op dag 28, 56 en 84 respectievelijk in de afoxolaner-groep, tegenover 89,8%, 85,2% en 86,6% in de vergelijkingsgroep (p < 0,05 bij elke evaluatie) (Beugnet 2016a). De verbetering van de huidlaesies was significant sneller in de met afoxolaner behandelde groep.

Een Europees multicenter-veldonderzoek, uitgevoerd in gespecialiseerde veterinaire dermatologiecentra in Frankrijk, Italië en Polen, omvatte 50 honden (48 voltooiden het onderzoek) met gegeneraliseerde demodecose, behandeld via orale toediening met afoxolaner (NEXGARD of NEXGARD SPECTRA) driemaal met maandelijkse intervallen (Lebon 2018). De gecombineerde werkzaamheid van beide formuleringen bedroeg 79,8% op dag 28, 93,5% op dag 56 en 95,8% op dag 84 wat betreft de vermindering van het mijtenteltal. De ernst van de huidlaesies en de jeuk vertoonden een significante verbetering (p < 0,0001) op dag 84. Beide formuleringen werden goed verdragen zonder behandelingsgerelateerde bijwerkingen.

Een gecontroleerde, enkelvoudig geblindeerde, gerandomiseerde studie met een negatieve controlegroep vergeleek de werkzaamheid van NEXGARD en NEXGARD SPECTRA bij 24 honden met gegeneraliseerde demodecose (Rehbein 2018). Drie maandelijkse toedieningen van NEXGARD resulteerden in een vermindering van 99,9% van het mijtenteltal op dag 84, terwijl NEXGARD SPECTRA op dag 84 een werkzaamheid van 100% bereikte, zonder enige levende mijt in de huidkrabbels van alle honden in deze groep. De haarhergroei, beoordeeld via klinische scoring, was significant hoger in beide behandelde groepen vergeleken met de controlegroep (p < 0,0001).

2.3 Therapeutische protocollen: toedieningsintervallen, genezingscriteria en minimale behandelingsduur

Het aanbevolen therapeutische protocol voor gegeneraliseerde demodecose is gebaseerd op maandelijkse orale toediening van afoxolaner (NEXGARD, 2,5 mg/kg of NEXGARD SPECTRA, 2,5 mg/kg afoxolaner en 0,5 mg/kg milbemycineoxime) gedurende minimaal drie opeenvolgende maanden. Parasitologische genezing wordt gedefinieerd als het verkrijgen van twee series negatieve diepe huidkrabbels, uitgevoerd met een maand tussenruimte, op alle eerder positieve laesieplekken. Aangezien de biologische cyclus van Demodex canis zich uitstrekt over een periode van 18 tot 24 dagen, kan een enkel negatief huidkrabsel niet worden beschouwd als een betrouwbare indicator van volledige remissie (Beugnet 2016a).

In de praktijk hebben de meeste honden drie tot vier maanden behandeling nodig om parasitologische genezing te bereiken. Ernstige gevallen met bijkomende diepe pyodermie kunnen een langere behandelingsduur vereisen. Gelijktijdige antimicrobiële behandeling van bacteriële superinfecties is onontbeerlijk en dient te worden geleid door bacteriologische kweek met antibiogram in refractaire gevallen. Maandelijkse klinische controle, inclusief onderzoek van huidkrabbels, fotodocumentatie van de laesies en beoordeling van de laesiescore, vormt de basis van de therapeutische follow-up.

Hoofdstuk 3 — Schurft door Sarcoptes scabiei var. canis

3.1 Pathofysiologie van sarcoptische overgevoeligheid en diagnostische uitdagingen in de algemene praktijk

Schurft door Sarcoptes scabiei var. canis is een zeer besmettelijke parasitaire dermatitis, gekenmerkt door intense jeuk, korstachtige papels en uitgebreide alopecia. De pathofysiologie berust op een type I en type IV overgevoeligheidsreactie gericht tegen de antigenen van de mijt en zijn uitscheidingsproducten. Specifieke anti-Sarcoptes IgE induceren vroege mestceldegranulatie, terwijl de vertraagde cellulaire component de chronische huidontsteking onderhoudt, met perivasculair eosinofiel en lymfocytair infiltraat. De oto-podale reflex is, hoewel niet pathognomonisch, aanwezig met een gevoeligheid van circa 80% bij typische vormen.

De diagnose blijft een uitdaging in de algemene praktijk, omdat het aantonen van de mijt via huidkrabbels in minder dan 50% van de geïnfecteerde gevallen lukt, vanwege de lage parasitaire belasting die voldoende is om een klinisch significante immuunrespons op te wekken. De krabtechniek moet de voorkeur geven aan de overgangsgebieden tussen gezonde en laesiehuid, met name de rand van de oorschelpen, de ellebogen en de spronggewrichten, waar de kans op het aantreffen van mijten het grootst is. Bij meer dan 90% van de honden met typische klinische tekenen van schurft kon Sarcoptes scabiei als verwekker worden geïdentificeerd in een screeningsonderzoek met 106 honden (Hampel 2018). Serologie anti-Sarcoptes via ELISA vormt een aanvullend diagnostisch instrument, met een gerapporteerde gevoeligheid van 84 tot 92% en een specificiteit van 90 tot 96% afhankelijk van het onderzoek, maar de seroconversietijd van 2 tot 5 weken na besmetting beperkt het nut ervan bij zeer recente vormen. Empirische anti-sarcoptische behandeling vormt vaak een indirect diagnostisch instrument wanneer de huidkrabbels negatief blijven.

Schurft bij een Engelse Bulldog

3.2 Vergelijkende werkzaamheid van afoxolaner alleen en de combinatie afoxolaner-milbemycineoxime: cijfermatige gegevens

Het eerste veldonderzoek dat de werkzaamheid van afoxolaner tegen schurft valideerde, werd gepubliceerd in 2016 (Beugnet 2016b). In deze gecontroleerde gerandomiseerde studie werden 20 honden die van nature besmet waren met Sarcoptes scabiei var. canis, bevestigd door huidkrabbels vóór inclusie, verdeeld in twee gelijke groepen; de behandelde groep ontving NEXGARD (minimale dosis van 2,5 mg/kg) op dag 0 en dag 28. De behandelde honden vertoonden op dag 28 en dag 56 significant lagere mijtteltallen dan de onbehandelde controles (p < 0,001), met volledige afwezigheid van mijten in de huidkrabbels op beide tijdspunten (100% werkzaamheid). De laesieresolutie was op dag 56 significant beter: geen enkele behandelde hond vertoonde jeuk (tegenover 7/10 in de controlegroep), 1/9 behandelde hond had nog korstjes (tegenover 5/10 controles) en 8/9 behandelde honden hadden 90% van hun vacht hersteld op de aangetaste gebieden (tegenover 0/10 controles).

Een multicenter klinisch veldonderzoek, uitgevoerd in Portugal en Duitsland, beoordeelde de werkzaamheid van NEXGARD en NEXGARD SPECTRA bij 80 honden die van nature besmet waren met Sarcoptes scabiei var. canis, waarvan 65 gevallen evalueerbaar aan het einde van het onderzoek (Hampel 2018). De honden ontvingen twee orale toedieningen met een maand tussenruimte overeenkomstig de instructies van de handelsvergunning. De vermindering van de geometrische gemiddelde teltallen van levende mijten bedroeg 98,9% en 99,7% voor honden behandeld met NEXGARD (n = 38) na respectievelijk één en twee maanden, en 99,6% en 100% voor honden behandeld met NEXGARD SPECTRA (n = 27) op dezelfde tijdspunten (p < 0,001 voor beide behandelingen). Beide behandelingen resulteerden in een significante verbetering van jeuk, papels en korstjes, en alopecia na één en twee maanden na het begin van de behandeling (p = 0,0001). Er werden geen bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling waargenomen bij honden die het onderzoek voltooiden.

3.3 Behandelingsprotocollen, beheer van de omgeving en preventie van herbesmetting

Het aanbevolen protocol voor schurft door Sarcoptes scabiei var. canis bestaat uit twee orale toedieningen van NEXGARD of NEXGARD SPECTRA met een maand tussenruimte. De snelle acaricide werking van afoxolaner maakt een significante vermindering van de parasitaire belasting mogelijk al in de eerste behandelingsmaand, met een verbetering van de jeuk die vaak merkbaar is binnen 7 tot 14 dagen na de eerste toediening. Contactdieren in hetzelfde huishouden dienen gelijktijdig te worden behandeld om herbesmetting te voorkomen, aangezien de besmettelijkheid van Sarcoptes scabiei var. canis via direct contact hoog is. Behandeling van de omgeving is doorgaans niet noodzakelijk vanwege de korte overleving van de mijt buiten de gastheer (enkele dagen bij kamertemperatuur), maar wassen van het beddengoed en het mand van de hond wordt aanbevolen. Schurft is een potentiële zoönose: menselijke laesies, gelokaliseerd op de contactgebieden met het besmette dier, verdwijnen spontaan na behandeling van de definitieve gastheer.

Hoofdstuk 4 — Oormijt door Otodectes cynotis

4.1 Pathofysiologie van de oorinfectie en bijbehorende peri-auriculaire huidlaesies

Otodectes cynotis is een niet-gravende oppervlaktemijt, die zeer besmettelijk is en voornamelijk de uitwendige gehoorgang van honden en katten koloniseert. De volledige biologische cyclus, van circa 21 dagen, verloopt volledig op de gastheer. De mechanische en immunologische irritatie door de aanwezigheid van de mijten en hun uitscheidingsproducten veroorzaakt een prurigineuze cerumineuze otitis externa met overmatige aanmaak van bruinzwart cerumen. De prevalentie van oormijt varieert per onderzochte populatie, maar Otodectes cynotis is een van de meest voorkomende etiologische factoren van otitis externa bij pups en jonge honden. Bij ernstige infecties kunnen de mijten ook buiten de gehoorgang worden aangetroffen, op het hoofd, de rug en de staart van het dier, wat erythemateuze en papulo-crusteuze prurigineuze peri-auriculaire huidlaesies veroorzaakt. De lokale immuunrespons omvat een type I overgevoeligheidscomponent met mestceldegranulatie, wat de soms onevenredige intensiteit van de auriculaire jeuk ten opzichte van de parasitaire belasting verklaart. Bacteriële en schimmelinfecties, met name door Malassezia pachydermatis, compliceren het klinisch beeld vaak en vereisen specifieke therapeutische aanpak naast de acaricide behandeling.

4.2 Werkzaamheidsgegevens van NexGard Spectra bij caniene oormijt: resultaten van klinische onderzoeken

De werkzaamheid van afoxolaner tegen Otodectes cynotis is beoordeeld in meerdere onderzoeken, zowel experimenteel als in het veld. Een eerste gecontroleerde laboratoriumstudie toonde aan dat één orale toediening van afoxolaner bij de minimale dosis van 2,5 mg/kg op dag 28 een vermindering van 98,5% (geometrische gemiddelden) en 99,4% (rekenkundige gemiddelden) van het aantal levende mijten teweegbrengt, vergeleken met de niet-behandelde controlegroep (p < 0,05) (Carithers 2016). Op dag 28 hadden twee van de acht honden in de behandelde groep nog een residueel aantal mijten (respectievelijk 1 en 4 mijten), tegenover zeven van de acht honden in de controlegroep.

Een veldonderzoek uitgevoerd in Italië bij 20 honden die van nature besmet waren, bevestigde deze resultaten: twee maandelijkse orale toedieningen van afoxolaner (NEXGARD) resulteerden in een werkzaamheid van 100% op basis van de teltallen van levende mijten op dag 42 na auriculaire spoeling (Panarese 2021). De verbetering van de klinische scores (cerumen, oorafscheiding) was significant vanaf dag 30. Een recent onderzoek uitgevoerd in Griekenland bij 32 honden die van nature besmet waren, vergeleek één toediening van NEXGARD (n = 8), twee maandelijkse toedieningen van NEXGARD (n = 8) en twee maandelijkse toedieningen van NEXGARD SPECTRA (n = 8) met een controlegroep (n = 8). De drie behandelde groepen vertoonden op dag 45 een vermindering van 99,9% van het mijtenteltal, zonder gerapporteerde bijwerkingen (Kostopoulou 2024).

4.3 Gecombineerde therapeutische strategie: systemische behandeling en lokale aanpak

De systemische orale behandeling van oormijt biedt een groot voordeel ten opzichte van traditionele topische auriculaire behandelingen, die herhaalde instillaties vereisen die moeilijk toe te dienen zijn bij pijnlijke of onwillige dieren. Afoxolaner, systemisch verspreid, bereikt de mijten op alle locaties, ook buiten de gehoorgang, waardoor het risico op ectopische parasitaire persistentie wordt beperkt. In geval van bijkomende secundaire otitis externa met bacteriële of schimmelinfectie door Malassezia pachydermatis, gedocumenteerd in meerdere onderzoeken, wordt een aanvullende lokale behandeling met een oorreiniger en een passend antibiotisch of antischimmel topisch middel aanbevolen. De behandeling van alle dieren in het huishouden is essentieel vanwege de hoge besmettelijkheid van Otodectes cynotis.

Hoofdstuk 5 — Beheersing van vlooien en vlooienallergische dermatitis (VAD)

5.1 Pathofysiologie van overgevoeligheid voor vloeienspeeksel: immunologische mechanismen

Vlooienallergische dermatitis (VAD) is de meest voorkomende allergische huidaandoening bij de hond in gebieden met een hoge vlooienprevalentie. De pathofysiologie berust op een overgevoeligheid voor speekselantigenen van Ctenocephalides felis, waarbij type I (onmiddellijk, IgE-afhankelijk), type IV (vertraagd, T-lymfocytair) en mogelijk type III (immuuncomplexen) mechanismen betrokken zijn. De belangrijkste speekselantigenen van de vlo, met name eiwitten met een hoog moleculairgewicht, veroorzaken een cutane inflammatoire cascade met rekrutering van eosinofielen, mestcellen en CD4+ T-lymfocyten in het oppervlakkige dermis. De drempelwaarde voor activering is extreem laag bij gesensibiliseerde dieren: één vlooienbeet kan voldoende zijn om een prurigineuze opflakkering van meerdere dagen te veroorzaken. De klinische laesies van VAD zijn typisch geconcentreerd op de lumbosacrale regio, de staartbasis, de caudale zijde van de dijen en de ventrale buik, en vormen een suggestief, maar niet pathognomonisch klinisch beeld. Auto-geïnduceerde alopecia, excoriaties en secundaire lichenificatie zijn de klinische markers van chroniciteit. Bij bepaalde predisponerende rassen, zoals de Duitse Herder, de Labrador en de Golden Retriever, bestaat VAD vaak naast caniene atopische dermatitis, wat de differentiaaldiagnose en de therapeutische aanpak bemoeilijkt.

5.2 Letale kinetiek op Ctenocephalides spp. en invloed op de dynamiek van omgevingsbesmetting

Afoxolaner vertoont een snelle letale kinetiek tegen Ctenocephalides felis. In een snelheidsonderzoek heeft NEXGARD al binnen 30 minuten na initiële toediening het begin van sterfte bij volwassen vlooien aangetoond (Beugnet 2015), met een werkzaamheid van 99,7 tot 100% tussen 8 en 24 uur (Kunkle 2014). De curatieve werkzaamheid tegen bestaande infecties bedraagt 15,0% na 2 uur en 99,5% na 8 uur (Kunkle 2014), terwijl een andere studie een geïnduceerde sterfte van 45,7% toont na 30 minuten blootstelling (Beugnet 2015). De preventieve werkzaamheid tegen wekelijkse herbesmettingen met Ctenocephalides felis werd gedurende 35 dagen gehandhaafd op meer dan 99% na 24 uur bij elke herbesmetting (Hunter 2014). De algehele preventieve werkzaamheid werd gehandhaafd op meer dan 95% binnen 12 uur na elke wekelijkse besmetting gedurende minimaal 3 weken, en binnen 24 uur gedurende minimaal 5 weken (Beugnet 2015).

Het product doodt vlooien vóór de eileg, wat de reproductieve cyclus onderbreekt en besmetting van de huiselijke omgeving voorkomt. Omdat de vlo de tussenliggende gastheer is van de lintwormen Dipylidium caninum, vermindert de snelle eliminatie van vlooien ook het risico op infectie door deze lintwormen: sinds juli 2025 dragen NEXGARD en NEXGARD SPECTRA een officiële indicatie voor de vermindering van het risico op overdracht van Dipylidium caninum door vlooien. Een veldonderzoek uitgevoerd in Florida toonde aan dat maandelijkse behandeling met afoxolaner van besmette honden leidt tot een vermindering van 96,7% van het vlooienteltal in de huiselijke omgeving op dag 28-30 en van 98,9% op dag 82-86 (Dryden 2016). Behandeling van de omgeving (regelmatig stofzuigen, insecticidenbehandeling van oppervlakken) blijft aanbevolen bij zware besmetting, maar de regelmatige behandeling van het dier vormt de hoeksteen van de omgevingsbeheersing. Alle dieren in het huishouden, inclusief katten (met een voor de soort geschikt product), dienen gelijktijdig te worden behandeld om kruisbesmetting te voorkomen. De onvolwassen stadia van vlooien (eieren, larven, poppen) besmetten het beddengoed van de hond, de mand en de reguliere slaapplaatsen.

5.3 Rol van afoxolaner in de multimodale therapeutische strategie voor VAD

Strikte beheersing van vlooienblootstelling vormt de etiologische behandeling van VAD. Afoxolaner vermindert, door zijn snelle letale kinetiek (eliminatie van volwassen vlooien vóór de eileg binnen 8 tot 24 uur na de bloedmaaltijd), de speekselantigenenbelasting waaraan de allergische hond wordt blootgesteld. De FDA keurde in 2023 de uitbreiding van de indicatie van afoxolaner goed voor de verbetering van de klinische tekenen van vlooienallergische dermatitis (VAD), na een multisite veldonderzoek van 90 dagen dat de resolutie van klinische tekenen aantoonde bij honden met vlooienbeten die werden behandeld met afoxolaner bij een dosis van 2,5 mg/kg. In Europa is de integratie van afoxolaner in het multimodale therapeutische arsenaal voor VAD officieel gevalideerd door de EMA sinds de eerste registratie van het geneesmiddel in 2014. De multimodale therapeutische strategie voor VAD combineert continue maandelijkse antiparasitaire behandeling met afoxolaner (continue bescherming, ook in de winter in gebieden met een gematigd klimaat waar vlooien binnenshuis overleven), symptomatische behandeling van jeuk in de acute fase (korte corticosteroïdkuur, oclacitinib, lokivetmab) en rigoureus omgevingsbeheer. De specifieke gebruiksvoorzorgsmaatregelen herinneren eraan dat afoxolaner systemisch werkt na een beet: het risico op overdracht van pathogenen door vlooien is niet volledig uitgesloten door een niet-repellent acaricide/insecticide.

Hoofdstuk 6 — Behandeling van tekeninfecties

6.1 Dermacentor reticulatus: geografische verspreiding, seizoensgebondenheid en bescherming tegen piroplasmose

Dermacentor reticulatus is een driewaardige teek die wijd verspreid is in continentaal Europa, met een gedocumenteerde geografische uitbreiding in de afgelopen twee decennia, bevorderd door klimaatveranderingen en verplaatsingen van gezelschapsdieren. De seizoensgebonden activiteit vertoont twee pieken, herfst en lente, met mogelijke winteractiviteit in gebieden met een mild klimaat. In Frankrijk is Dermacentor reticulatus aanwezig in heel het metropolitane grondgebied, met een verhoogde dichtheid in vochtige graslandgebieden en bosranden. Dermacentor reticulatus is de primaire vector van Babesia canis in Europa, de verwekker van caniene piroplasmose met een sterftecijfer van 10 tot 20% zonder vroegtijdige behandeling.

De acaricide werkzaamheid van afoxolaner tegen Dermacentor reticulatus is aangetoond in meerdere gecontroleerde onderzoeken. Orale toediening van afoxolaner (NEXGARD) bij een gemiddelde dosis van 2,7 mg/kg heeft bestaande infecties geëlimineerd met meer dan 99% werkzaamheid 48 uur na behandeling en heeft wekelijkse herbesmettingen gecontroleerd met meer dan 96% werkzaamheid gedurende 30 dagen bij beide geteste Europese soorten (Dermacentor reticulatus en Ixodes ricinus) (Dumont 2014). Een gecontroleerde experimentele studie heeft voor het eerst aangetoond dat afoxolaner (NEXGARD) in staat is de overdracht van Babesia canis door Dermacentor reticulatus-teken te blokkeren: geen van de behandelde honden ontwikkelde een infectie na herhaalde besmettingen door besmette teken, terwijl alle controles klinisch bevestigde babesiose ontwikkelden (Beugnet 2014). Dit was de eerste demonstratie dat een oraal acaricide de overdracht van een pathogeen kan voorkomen ondanks de noodzaak dat de teek zich hecht en begint te voeden alvorens gedood te worden. Een analoge blokkade van transmissie werd vervolgens aangetoond voor Babesia rossi overgedragen door Haemaphysalis elliptica, in een Afrikaans epidemiologisch kader (Beugnet 2019).

Meer recentelijk is de preventieve werkzaamheid van de combinatie afoxolaner-milbemycineoxime (NEXGARD SPECTRA) tegen de overdracht van Babesia canis door Dermacentor reticulatus bevestigd in een gecontroleerde, gerandomiseerde en geblindeerde experimentele studie (Tielemans 2025). Na één orale toediening op dag 0 bij de minimaal aanbevolen dosis vertoonde geen van de behandelde honden klinische tekenen van babesiose of positieve PCR- of serologische resultaten na twee besmettingen (dag 1 en dag 28) door besmette teken, terwijl alle controledieren de infectie ontwikkelden. Deze gegevens vormden de basis voor de officiële indicatie-uitbreiding, van kracht sinds juli 2025, van zowel NEXGARD als NEXGARD SPECTRA voor de preventie van caniene babesiose (vermindering van het risico op overdracht van Babesia canis door Dermacentor reticulatus).

6.2 Ixodes ricinus: voornaamste vectorsoort in Nederland en vermindering van het risico op overdracht van de ziekte van Lyme en anaplasmose

Ixodes ricinus is de meest voorkomende teek in Europa, goed voor tot 59,5% van de bij de mens verzamelde teken in bepaalde surveillanceonderzoeken (Ixodes ricinus wordt geïdentificeerd als de meest frequent aangetroffen soort). De activiteit strekt zich uit van maart tot november, met bimodale pieken in lente en herfst. Ixodes ricinus is de vector van Borrelia burgdorferi sensu lato (de verwekker van de ziekte van Lyme), Anaplasma phagocytophilum, Babesia spp. en flavivirussen die verantwoordelijk zijn voor tekenencefalitis.

De snelheid van de acaricide werking van afoxolaner tegen Ixodes ricinus is beoordeeld in een specifiek onderzoek: het letale effect treedt al 12 uur na besmetting op, met volledige werkzaamheid na 24 uur die gedurende de gehele maand na toediening van NEXGARD werd gehandhaafd (Halos 2014). In dit onderzoek, uitgevoerd bij 12 Beagles in een gecontroleerd en geblindeerd design, werden wekelijkse herbesmettingen door 40 vrouwelijke en 10 mannelijke Ixodes ricinus-teken op 12 en 24 uur na besmetting gedurende 28 dagen geëvalueerd. De acaricide werkzaamheid was hoger dan 90% na 12 uur en bereikte 100% na 24 uur bij elke wekelijkse evaluatie. Deze snelheid van vernietiging is klinisch significant, omdat de overdracht van Borrelia burgdorferi doorgaans meer dan 24 uur hechting van de teek vereist, wat behandelde honden een hoge bescherming biedt tegen de ziekte van Lyme. Twee gecontroleerde laboratoriumstudies hebben de werkzaamheid van afoxolaner bevestigd bij de preventie van Borrelia burgdorferi-infecties na besmetting door Ixodes-vectorteken op dag 28 na behandeling. Bescherming tegen overdracht van Anaplasma phagocytophilum, waarvoor ook een langere hechtingstijd (24 tot 48 uur) vereist is, is te verwachten maar verdient specifieke bevestigingsstudies.

6.3 Ixodes hexagonus: teek van de egel en het gezelschapsdier

Ixodes hexagonus, ook wel “egelteek” genoemd, is een endofiele teek die vaak wordt aangetroffen bij gezelschapshonden in peri-urbane gebieden, met name bij honden die toegang hebben tot tuinen bezocht door egels. Deze soort is een potentiële vector van Borrelia spp. en Anaplasma phagocytophilum. De Europese handelsvergunning van NEXGARD en NEXGARD SPECTRA omvat Ixodes hexagonus als gedekte tekensoort, op basis van het bewijs van de acaricide activiteit van afoxolaner tegen deze soort. De werkzaamheidsgegevens tonen een vergelijkbare activiteit als die waargenomen tegen Ixodes ricinus, met eliminatie van teken binnen 48 uur na besmetting gedurende de beschermingsduur van één maand.

6.4 Rhipicephalus sanguineus: mediterrane verspreiding en bescherming tegen Babesia canis en Ehrlichia canis

Rhipicephalus sanguineus sensu lato, de bruine hondenteek, heeft een overheersende verspreiding in mediterrane en tropische regio’s. Zijn aanpassing aan binnenomgevingen stelt hem in staat zich binnenshuis te vermenigvuldigen, ook in kennels en woningen, met populaties die bij gebrek aan behandeling hoge dichtheden kunnen bereiken. In tegenstelling tot exofiele teken zoals Ixodes ricinus en Dermacentor reticulatus kan Rhipicephalus sanguineus meerdere volledige biologische cycli per jaar voltooien in subtropische regio’s, terwijl in mediterraan gematigd klimaat de activiteit van volwassen teken geconcentreerd is in de lente en zomer, met opkomst van onvolwassen stadia in de herfst. Deze epidemiologische eigenaardigheid impliceert dat de tekenbescherming continu moet worden gehandhaafd, ook buiten het seizoen, in endemische gebieden van Rhipicephalus sanguineus. Rhipicephalus sanguineus is de vector van Ehrlichia canis (de verwekker van monocytaire caniene ehrlichiose), Babesia canis vogeli, Hepatozoon canis en Bartonella spp. De overdracht van Ehrlichia canis kan beginnen in de eerste uren na hechting van de teek, wat het belang van de snelheid van de acaricide werking van het gebruikte product benadrukt.

De werkzaamheid van afoxolaner tegen Rhipicephalus sanguineus is aangetoond met meer dan 93% werkzaamheid 48 uur na besmetting gedurende 30 dagen in gecontroleerde laboratoriumonderzoeken. Een vergelijkend onderzoek dat de capaciteit beoordeelde van afoxolaner (NEXGARD), fluralaner (BRAVECTO ND) en permethrine/imidacloprid (ADVANTIX ND) om de overdracht van Ehrlichia canis door besmette Rhipicephalus sanguineus-teken te blokkeren, toonde aan dat afoxolaner 75% van de behandelde honden beschermde tegen seroconversie, tegenover 100% voor permethrine/imidacloprid dat zowel een acaricide als repellent effect combineert (Fourie 2016). Dit resultaat benadrukt een klinische nuance: isoxazolines, die systemisch werken na hechting en begin van de bloedmaaltijd van de teek, kunnen geen 100% bescherming garanderen tegen pathogenen waarvan de overdracht begint in de eerste uren na hechting, zoals Ehrlichia canis of bepaalde rickettsiae.

6.5 Hyalomma marginatum: opkomende soort in Nederland en risico’s in verband met Krim-Congo hemorragische koorts

Hyalomma marginatum is een grote teek, afkomstig uit het mediterrane bekken en Noord-Afrika, waarvan de geografische uitbreiding naar het noorden van Europa is gedocumenteerd sinds de jaren 2010, bevorderd door klimaatopwarming en passief transport door trekvogels. Deze soort is de primaire vector van het virus van Krim-Congo hemorragische koorts (KCHK), een arbovirose met een hoog zoonotisch potentieel. Na gecontroleerde klinische onderzoeken die een robuuste acaricide werkzaamheid aantonen, heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de soort Hyalomma marginatum officieel gevalideerd en opgenomen in de handelsvergunningsindicaties van afoxolaner.

6.6 Praktische therapeutische strategie

De strategie voor de preventie van tekeninfecties berust op een individuele risicobeoordeling, rekening houdend met het geografisch woon- en reisgebied van de hond, zijn levensstijl (toegang tot buiten, jagen, wandelen) en de lokale seizoensgebondenheid van de vectorsoorten. Maandelijkse behandeling met afoxolaner biedt continue systemische acaricide bescherming, met gedocumenteerde werkzaamheid tegen de voornaamste tekensoorten Dermacentor reticulatus, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus en Rhipicephalus sanguineus, en biedt daarmee bescherming tegen de meest voorkomende tekeninfecties bij gezelschapshonden in Europa. De keuze tussen NEXGARD en NEXGARD SPECTRA hangt af van de behoefte aan endoparasitaire dekking van de patiënt: in endemische gebieden van Dirofilaria immitis (zuidelijk Frankrijk, Italië, Spanje, Portugal) biedt de formulering met milbemycineoxime het voordeel van geïntegreerde ecto- en endoparasitaire preventie in één maandelijkse kauwpil. In gebieden waar het dirofilariarisico verwaarloosbaar is, biedt NEXGARD alleen een gelijkwaardige ectoparasitaire dekking.

Aanvulling met een topisch repellent acaricide, zoals permethrine in spot-on of halsband, kan worden overwogen bij situaties met een hoog blootstellingsrisico, met name in endemische gebieden van piroplasmose of ehrlichiose, waar de preventie van tekenbevestiging (repellent effect) een aanvullend voordeel biedt ten opzichte van het uitsluitend acaricide effect van isoxazolines. Deze gecombineerde aanpak, waarbij een systemisch acaricide (afoxolaner) en een topisch repellent (permethrine) worden gecombineerd, wordt aanbevolen door meerdere Europese experts voor honden met een levensstijl met een hoog blootstellingsrisico (jachthonden, herdershonden, honden die canicross of wandelen in bosgebieden beoefenen). De aanbeveling voor continue behandeling, 12 maanden per jaar, in plaats van seizoensgebonden, wordt ondersteund door recente gegevens die winteractiviteit aantonen van de teken Ixodes ricinus en Dermacentor reticulatus in bepaalde Europese regio’s (Probst 2023). ESCCAP (European Scientific Council Companion Animal Parasites) beveelt continue tekenbescherming aan voor honden met blootstellingsrisico. Onnodig gebruik van antiparasitica of gebruik dat niet in overeenstemming is met de aanwijzingen in de SKP kan de selectiedruk voor resistentie verhogen en leiden tot een verminderde werkzaamheid.

Hoofdstuk 7 — Veiligheidsprofiel, tolerantie en risicogroepen

7.1 Vastgestelde bijwerkingen en farmacovigilantiegegevens

7.1.1 Gastro-intestinale effecten en algemene verschijnselen

De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen met afoxolaner zijn gastro-intestinaal van aard, waaronder braken en diarree, weinig frequent waargenomen en over het algemeen van voorbijgaande aard, spontaan verdwijnend zonder behandeling. Lethargie en anorexie zijn ook gerapporteerd, met een zeer lage frequentie. In veiligheidsmargestudies bij Beagle-pups van 8 tot 9 weken oud, behandeld met 1, 3 en 5 keer de maximale blootstellingsdosis met intervallen van 28 en vervolgens 14 dagen (in totaal 6 toedieningen gedurende 126 dagen), werden de waargenomen effecten (braken, diarree, verminderde eetlust) zowel in de behandelde als in de controlegroepen vastgesteld, wat wijst op een onzekere causaliteit met de behandeling (Drag 2017). Er werden geen klinisch significante hematologische, biochemische of urinaire afwijkingen toegeschreven aan de behandeling in deze veiligheidsmargestudies. Het lichaamsgewicht en de voedselinname bleven vergelijkbaar tussen de behandelde en controlegroepen. De acute orale LD50 van afoxolaner bij de rat is hoger dan 1000 mg/kg en de dermale LD50 hoger dan 2000 mg/kg, wat wijst op een ruime toxicologische veiligheidsmarge bij zoogdieren.

7.1.2 Neurologische bijwerkingen

In september 2018 heeft de Amerikaanse FDA een waarschuwing afgegeven betreffende de klasse van de isoxazolines (afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner), waarbij melding werd gemaakt van neurologische effecten gerapporteerd bij bepaalde honden, waaronder spiertrillingen, ataxie en convulsies. Convulsies zijn gerapporteerd bij honden die isoxazolines ontvingen, ook bij dieren zonder epileptische voorgeschiedenis. De FDA-farmacovigilantiegegevens over de periode van januari 2013 tot september 2017 vermelden 32.374 meldbare ongewenste voorvallen voor alle isoxazolines, met een convulsiepercentage van 6,9% van de meldingen voor afoxolaner. Een absolute frequentie gecategoriseerd als zeer zeldzaam (minder dan één geval per 10.000 behandelingen) volgens de SKP van de EMA (Donohoe 2020). Deze cijfers moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat ze spontane meldingen vertegenwoordigen (erkende onderrapportage) en geen incidentiecijfers in de behandelde populatie. Het causaal verband is niet vastgesteld voor elke individuele melding.

7.1.3 Gegevens van regelgevende instanties (EMA, FDA) en actueel farmacovigilantieoverzicht na handelsvergunning

De Europese (EMA) en Amerikaanse (FDA) regelgevende instanties hebben de gunstige baten-risicobeoordeling voor isoxazolines gehandhaafd, terwijl zij wel voorzorgsmaatregelen in de bijsluiters hebben voorgeschreven. De SKP (Samenvatting van de Productkenmerken) preciseert dat lichte gastro-intestinale bijwerkingen, jeuk, lethargie, anorexie en neurologische tekenen (convulsies, ataxie, spiertrillingen) zeer zelden zijn gerapporteerd (minder dan één dier op 10.000 behandeld). Bij overdosering dienen de symptomen, spoedmaatregelen en antidota te worden overwogen: er bestaat geen specifiek antidotum voor afoxolaner en de behandeling van overdosering is symptomatisch en ondersteunend. De specifieke voorzorgsmaatregelen voor elke doelsoort zijn gedetailleerd in de SKP. De klasse van de isoxazolines als geheel wordt beschouwd als een gunstig veiligheidsprofiel te bieden wanneer gebruikt overeenkomstig de aanbevelingen van de handelsvergunning.

7.2 Risicorasssen: ABCB1-mutatie (MDR1) en klinische implicaties

7.2.1 Genetische basis van de ABCB1-mutatie en betrokken hondrasssen

De ABCB1-mutatie (voorheen MDR1), bestaande uit een deletie van 4 nucleotiden, veroorzaakt een voortijdig stopcodon en de productie van een niet-functioneel afgeknopt P-glycoproteïne. P-glycoproteïne, een efflux-transportereiwit tot expressie gebracht aan de bloed-hersenbarrière, in hepatocyten, enterocyten en renale tubulaire cellen, zorgt normaal voor de uitsluiting van potentieel neurotoxische substraten uit het centrale zenuwstelsel. De rassen die het meest frequent drager zijn van deze mutatie zijn de Collie (homozygoot in 35 tot 70% van de individuen afhankelijk van de populatie), de Australische Herder (allelefrequentie van 20 tot 50%), de Witte Zwitserse Herder, de Shetland Sheepdog, de Border Collie en de Bobtail, evenals hun kruisingen.

7.2.2 Specifieke veiligheidsgegevens bij homozygote Collies en verwante rassen

Afoxolaner is geen substraat van P-glycoproteïne, zoals bevestigd door in-vitro effluxexperimenten (EMA-gegevens). Deze eigenschap onderscheidt het van macrocyclische lactonen (ivermectine, milbemycineoxime, moxidectine) die erkende substraten zijn van dit transportereiwit. De veiligheid van afoxolaner bij homozygote MDR1-deficiënte Collies is specifiek beoordeeld in twee studies (Drag 2022). In totaal werden 30 volwassen homozygote MDR1(-/-) Collies oraal behandeld: 9 met placebo, 9 met afoxolaner alleen (gemiddelde dosis overeenkomend met 3,8 tot 4,7 keer de maximaal aanbevolen therapeutische dosis), 6 met milbemycineoxime alleen (4,7 keer de maximale dosis) en 6 met de combinatie afoxolaner-milbemycineoxime. Er werden geen tekenen van neurotoxiciteit waargenomen in de groepen die afoxolaner alleen ontvingen. Het gebruik van Collies die tot 10 keer de handelsvergunningsdosis afoxolaner ontvingen zonder bijwerkingen is gerapporteerd.

Voor milbemycineoxime aanwezig in NEXGARD SPECTRA vereist de verhoogde gevoeligheid van MDR1-deficiënte honden voor macrocyclische lactonen echter voorzichtigheid, ook al worden de in de formulering gebruikte doses (0,5 tot 1 mg/kg) als veilig beschouwd bij MDR1-deficiënte honden. De combinatie afoxolaner-milbemycineoxime bij de geteste dosis veroorzaakte geen neurologische tekenen bij homozygote Collies (Drag 2022).

7.2.3 Praktische aanbevelingen

Genetische genotypering voor de ABCB1-mutatie wordt aanbevolen bij risicorasssen vóór elke voorschrijving van macrocyclische lactonen bij hoge doses. Voor het gebruik van NEXGARD (afoxolaner alleen) zijn geen specifieke beperkingen nodig bij MDR1-deficiënte honden, aangezien afoxolaner geen substraat is van P-glycoproteïne. Voor NEXGARD SPECTRA (combinatie afoxolaner-milbemycineoxime) wordt gebruik bij de aanbevolen doses als veilig beschouwd bij MDR1-deficiënte honden, maar klinische bewaking na toediening wordt aanbevolen bij de eerste toediening bij deze rassen.

7.3 Contra-indicaties, voorzorgsmaatregelen en geneesmiddelinteracties

7.3.1 Absolute en relatieve contra-indicaties opgenomen in de handelsvergunning

Er zijn geen absolute contra-indicaties vermeld in de Europese SKP van NEXGARD of NEXGARD SPECTRA, behalve overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstoffen. Gebruik bij pups jonger dan 8 weken en/of bij honden onder het minimale gebruiksgewicht (2 kg voor NEXGARD, 1,35 kg voor NEXGARD SPECTRA) moet gebaseerd zijn op een baten-risicobeoordeling door de verantwoordelijke dierenarts. Gebruik wordt afgeraden bij honden met een voorgeschiedenis van convulsies of neurologische aandoeningen, overeenkomstig de klassewaarschuwing voor isoxazolines.

7.3.2 Gedocumenteerde farmacokinetische en farmacodynamische interacties

Voor NEXGARD SPECTRA zijn potentiële geneesmiddelinteracties van milbemycineoxime geïdentificeerd met ciclosporine, azoolantischimmels en erytromycine; deze moleculen kunnen P-glycoproteïne remmen en de cerebrale blootstelling aan milbemycineoxime verhogen bij gevoelige honden.

7.3.3 Gebruik bij pups, drachtige en zogende teven: beschikbare gegevens

De veiligheid van afoxolaner is beoordeeld bij Beagle-pups vanaf de leeftijd van 8 weken, bij doses tot 5 keer de maximale blootstellingsdosis, zonder het vaststellen van behandelingsgerelateerde toxische effecten (Drag 2017). Laboratoriumstudies bij rat en konijn hebben geen teratogene effecten of schadelijke effecten op het reproductievermogen van mannetjes en vrouwtjes aangetoond. Na de bijwerking van hun handelsvergunning zijn NEXGARD en NEXGARD SPECTRA nu toegestaan voor gebruik bij fokteven, drachtige en zogende teven, waarmee de eerdere beperking is opgeheven en het antiparasitair beheer van teven gedurende de hele reproductiecyclus wordt vergemakkelijkt. De specifieke voorzorgsmaatregelen voor de persoon die het geneesmiddel toedient, omvatten het wassen van de handen na het hanteren van het product.

Conclusie

Afoxolaner, toegediend als orale kauwpil (NEXGARD en NEXGARD SPECTRA, Boehringer Ingelheim Laboratories), vormt een eerstelijns therapeutisch instrument in de caniene veterinaire dermatologie. Het werkingsmechanisme op de ligand-gestuurde chloridekanalen van geleedpotigen, de gunstige farmacokinetiek (snelle absorptie, verlengde halfwaardetijd, hoge biologische beschikbaarheid) en het gedocumenteerde veiligheidsprofiel bij zowel gezonde honden als MDR1-deficiënte rassen maken het tot een geneesmiddel van keuze voor de behandeling van vlooien- en tekeninfecties, alsmede ectoparasitosen van dermatologisch belang: gegeneraliseerde demodecose door Demodex canis, schurft door Sarcoptes scabiei var. canis en oormijt door Otodectes cynotis.

Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens tonen parasitaire reductiepercentages van meer dan 95% aan voor al deze indicaties, met een werkingssnelheid die voldoet aan de klinische vereisten voor het beheersen van jeuk en de preventie van overdracht van vectorpathogenen. De combinatie met milbemycineoxime in NEXGARD SPECTRA biedt een unieke maandelijkse endectocide dekking inclusief preventie van hartwormziekte door Dirofilaria immitis en behandeling van maagdarmrondwormen waaronder Trichuris vulpis.

Referenties

Beugnet F, Halos L, Larsen D, Labuschagné M, Erasmus H, Fourie J. The ability of an oral formulation of afoxolaner to block the transmission of Babesia canis by Dermacentor reticulatus ticks to dogs. Parasit Vectors. 2014,7:283.

Beugnet F, Liebenberg J, Halos L. Comparative speed of efficacy against Ctenocephalides felis of two oral treatments for dogs containing either afoxolaner or fluralaner. Vet Parasitol. 2015,207:297-301.

Beugnet F, Halos L, Larsen D, de Vos C. Efficacy of oral afoxolaner for the treatment of canine generalised demodicosis. Parasite. 2016a,23:14.

Beugnet F, de Vos C, Liebenberg J, Halos L, Larsen D, Fourie J. Efficacy of afoxolaner in a clinical field study in dogs naturally infested with Sarcoptes scabiei. Parasite. 2016b,23:26.

Beugnet F, Lebon W, de Vos C. Prevention of the transmission of Babesia rossi by Haemaphysalis elliptica in dogs treated with Nexgard. Parasite. 2019,26:49.

Carithers D, Crawford J, de Vos C, Fourie J, Liebenberg J. Assessment of afoxolaner efficacy against Otodectes cynotis infestations of dogs. Parasit Vectors. 2016,9:635.

Donohoe CL, Olson ME, Blagburn BL. Survey of canine use and safety of isoxazoline parasiticides. J Am Anim Hosp Assoc. 2020,56:256-264.

Drag M, Saik J, Harriman J, Letendre L, Larsen D. Safety evaluation of orally administered afoxolaner and milbemycin oxime in eight-week-old dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2017,40:1-11.

Drag M, Larsen DL, Crevier Y, Halos L, Tielemans E, Liebenberg J, Jeannin P. Safety of oral afoxolaner formulated with or without milbemycin oxime in homozygous MDR1-deficient collie dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2022,45:509-519.

Dryden MW, Canfield MS, Kalosy K, Smith A, Crevoiserat L, McGrady JC, Foley KM, Green K, Tebaldi C, Smith V, Bennett T, Heaney K, Math L, Royal C, Sun F. Evaluation of fluralaner and afoxolaner treatments to control flea populations, reduce pruritus and minimize dermatologic lesions in naturally infested dogs in private residences in west central Florida USA. Parasit Vectors. 2016,9:365.

Dumont P, Blair J, Fourie JJ, Chester TS, Larsen DL. Evaluation of the efficacy of afoxolaner against two European dog tick species: Dermacentor reticulatus and Ixodes ricinus. Vet Parasitol. 2014,201:216-219.

Ferrer L, Ravera I, Silbermayr K. Immunology and pathogenesis of canine demodicosis. Vet Dermatol. 2014,25:427-e65.

Fourie JJ, Luus HG, Stanneck D, Jongejan F. Comparative efficacy of oral administrated afoxolaner (NexGard) and fluralaner (Bravecto) with topically applied permethrin/imidacloprid (Advantix) against transmission of Ehrlichia canis by infected Rhipicephalus sanguineus ticks to dogs. Parasit Vectors. 2016,9:348.

Halos L, Lebon W, Chalvet-Monfray K, Larsen D, Beugnet F. Immediate efficacy and persistent speed of kill of a novel oral formulation of afoxolaner (NexGard) against induced infestations with Ixodes ricinus ticks. Parasit Vectors. 2014,7:452.

Hampel V, Knaus M, Schafer J, Beugnet F, Rehbein S. Treatment of canine sarcoptic mange with afoxolaner (NexGard) and afoxolaner plus milbemycin oxime (NexGard Spectra) chewable tablets: efficacy under field conditions in Portugal and Germany. Parasite. 2018,25:63.

Hunter JS, Dumont P, Chester TS, Young DR, Fourie JJ, Larsen DL. Evaluation of the curative and preventive efficacy of a single oral administration of afoxolaner against cat flea Ctenocephalides felis infestations on dogs. Vet Parasitol. 2014,201:207-211.

Kostopoulou D, Sotiraki S, Beugnet F, Tielemans E, Ligda P. Efficacy of afoxolaner or the combination of afoxolaner with milbemycin oxime against Otodectes cynotis in naturally infested dogs. Vet Parasitol. 2024,325:110082.

Kunkle BN, Drag MD, Chester TS, Larsen DL. Assessment of the onset of action of afoxolaner against existing adult flea (Ctenocephalides felis) infestations on dogs. Vet Parasitol. 2014,201:204-206.

Lebon W, Beccati M, Bourdeau P, Brement T, Bruet V, Cekiera A, Crosaz O, Darmon C, Guillot J, Mosca M, Pin D, Popiel J, Pomorska Handwerker D, Larsen D, Tielemans E, Beugnet F, Halos L. Efficacy of two formulations of afoxolaner (NexGard and NexGard Spectra) for the treatment of generalised demodicosis in dogs, in veterinary dermatology referral centers in Europe. Parasit Vectors. 2018,11:506.

Letendre L, Huang R, Kvaternick V, Harriman J, Drag M, Soll M. The intravenous and oral pharmacokinetics of afoxolaner used as a monthly chewable antiparasitic for dogs. Vet Parasitol. 2014,201:190-197.

Letendre L, Harriman J, Drag M, Mullins A, Malinski T, Rehbein S. The intravenous and oral pharmacokinetics of afoxolaner and milbemycin oxime when used as a combination chewable parasiticide for dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2016,40:35-43.

Merola VM, Eubig PA. Toxicology of avermectins and milbemycins (macrocyclic lactones) and the role of P-glycoprotein in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2012,42:313-333.

Noack S, Harrington J, Carithers DS, Kaminsky R, Selzer PM. Heartworm disease – overview, intervention, and industry perspective. Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2021,16:65-89.

Ozoe Y. gamma-Aminobutyrate- and glutamate-gated chloride channels as targets of insecticides. Adv Insect Physiol. 2013,44:211-286.

Panarese R, Iatta R, Lia RP, Lebon W, Beugnet F, Otranto D. Efficacy of afoxolaner for the treatment of ear mite infestation under field conditions. Vet Parasitol. 2021,300:109607.

Probst J, Springer A, Topp AK, Broker M, Williams H, Dautel H, Strube C. Winter activity of questing ticks (Ixodes ricinus and Dermacentor reticulatus) in Germany. Ticks Tick Borne Dis. 2023,14:102225.

Rehbein S, Fourie JJ, de Vos C, Anderson A, Larsen DL. Efficacy of once-monthly doses of oral afoxolaner and afoxolaner/milbemycin oxime in a well-controlled study for the treatment of canine generalized demodicosis. Open J Vet Med. 2018,8:250-265.

Shoop WL, Hartline EJ, Gould BR, Waddell ME, McDowell RG, Kinney JB, Lahm GP, Long JK, Xu M, Wagerle T, Jones GS, Dietrich RF, Cordova D, Schroeder ME, Rhoades DF, Benner EA, Confalone PN. Discovery and mode of action of afoxolaner, a new isoxazoline parasiticide for dogs. Vet Parasitol. 2014,201:179-189.

Silbermayr K, Glanzer S, Galler J, Krischke S. Afoxolaner and fluralaner treatment do not impact on cutaneous Demodex populations of healthy dogs. Vet Dermatol. 2017,28:468-e111.

Tielemans E, Rautenbach C, Viljoen A, Beugnet F. Efficacy of an oral combination of afoxolaner and milbemycin oxime for the prevention of transmission of Babesia canis by Dermacentor reticulatus ticks to dogs. Parasit Vectors. 2025,18:142.

Weber T, Selzer PM. Isoxazolines: a novel chemotype highly effective on ectoparasites. ChemMedChem. 2016,11:270-276.