Plasmacelluaire pododermatitis is een zeldzame en slecht begrepen katachtige dermatose, die echter niet mag worden verwaarloosd tijdens de consultatie, met name vanwege de pijn en dus de kreupelheid die ze kan veroorzaken. Een overzicht van de meest recente kennis, zowel op het gebied van etiopathogenese, als van de diagnose en de meest recente behandelingen en gepubliceerde protocollen.
Inleiding en nosologisch kader
1.1. Definitie en benaming
De katachtige plasmacelluaire pododermatitis (PPF) vormt een zeldzame inflammatoire dermatose, gekenmerkt door een massale infiltratie van rijpe plasmacellen in het dermis van de voetzolen van de kat. Deze aandoening, in de volksmond aangeduid met de Engelstalige term pillow foot vanwege het opgezwollen en zachte aspect van de aangetaste voetzolen, neemt een bijzondere plaats in het veterinair dermatologische landschap in (Miller 2013). De ziekte onderscheidt zich door haar exclusief tropisme voor het pootweefsel, zonder exact equivalent bij de hond of bij de mens, hoewel fysiopathologische parallellen kunnen worden getrokken met bepaalde plasmacellulaire huidproliferaties bij de mens. Op nosologisch vlak behoort de PPF tot de groep van katachtige plasmacelluaire dermatosen, een spectrum dat plasmacelluaire chronische stomatitis omvat en, op een meer controversiële manier, bepaalde vormen van extrapodiale plasmacelluaire dermatitis (Gross 2005). Het infiltraat bestaat voor meer dan 90% uit goed gedifferentieerde plasmacellen die de marker CD138 (syndecan-1) tot expressie brengen, wat haar formeel onderscheidt van plasmacelluaire neoplasieën zoals het extramedullaire plasmacytoom, waarbij de Ki-67 proliferatie-index gewoonlijk meer dan 20% bedraagt (Mauldin 2016).
Klassiek aspect van een katachtige plasmacelluaire pododermatitis
1.2. Historische mijlpalen en evolutie van de kennis
De eerste klinisch-pathologische beschrijvingen van de PPF dateren uit het einde van de jaren 1970, toen Gruffydd-Jones, Orr en Lucke in 1980 een serie van vijf katten publiceerden met een zwelling en ulceratie van de voetzolen geassocieerd met een dichte dermale plasmacelluaire infiltratie (Gruffydd-Jones 1980). Deze baanbrekende publicatie stelde de basismorfologische criteria vast die nog steeds de herkenning van de aandoening sturen. In de loop van het volgende decennium rapporteerden Taylor en Schmeitzel in 1990 twee gevallen gecompliceerd door chronische bloedingen ter hoogte van de voetzolen, waarbij de potentiële evolutie van de ziekte naar diepe ulceratie en vasculaire verzwakking werd benadrukt (Taylor 1990). De komst van serologische tests voor het katachtig immunodeficiëntievirus (FIV) in de jaren 1990 heeft het mogelijk gemaakt om een statistische associatie tussen retrovirale infecties en PPF aan het licht te brengen, een verband dat werd onderzocht in verschillende retrospectieve series die een FIV-seroprevalentie toonden variërend van 20 tot 62% bij aangetaste katten, vergeleken met 2 tot 4% in de algemene kattenpopulatie (Guaguère 2004; Dias Pereira 2003). De retrospectieve studie van Guaguère en medewerkers, met betrekking tot 26 gevallen, vormt tot op heden een van de grootste gepubliceerde cohorten en heeft bijgedragen tot het verfijnen van het begrip van het epidemiologisch profiel en de therapeutische respons (Guaguère 2004). De introductie van doxycycline als eerstelijnsbehandeling, aan het begin van de jaren 2000, vertegenwoordigde een therapeutische wending en bood een alternatief voor langdurige corticotherapie met een volledig responspercentage van ongeveer 50 tot 65% volgens de series (Bettenay 2003).
Epidemiologie
2.1. Prevalentie en incidentiegegevens
De PPF blijft een weinig voorkomende aandoening waarvan de exacte prevalentie moeilijk vast te stellen blijft, deels vanwege een waarschijnlijke onderdiagnose die verband houdt met de spontane resolutie van bepaalde goedaardige vormen. De beschikbare gegevens, afkomstig van referentiecentra voor veterinaire dermatologie, situeren de frequentie tussen 0,5 en 1,5% van alle dermatologische consulten bij katten (Miller 2013). In de serie van Dias Pereira en Faustino, waarin 8 gevallen werden geanalyseerd die over een periode van zeven jaar in een Portugees universitair centrum werden gediagnosticeerd, wordt de jaarlijkse incidentie geschat op ongeveer 1,1 gevallen per 1.000 katachtige consulten (Dias Pereira 2003). Deze relatieve zeldzaamheid sluit een onderschatte prevalentie in de courante praktijk niet uit, aangezien de vroege niet-geulcereerde stadia vaak onopgemerkt blijven. Er zijn geen significante geografische variaties gemeld, gevallen zijn gedocumenteerd op alle continenten, van Europa tot Noord-Amerika, via Azië en Australië (Hnilica 2017). Het sporadische karakter van de ziekte, zonder temporeel of ruimtelijk clusteringfenomeen, pleit tegen een directe overdraagbare infectieuze etiologie en oriënteert zich meer naar een individuele dysimmunitaire pathogenese.
2.2. Demografische risicofactoren: ras, leeftijd en geslacht
In tegenstelling tot vele katachtige dermatosen waarvoor een genetisch determinisme is geïdentificeerd — bijvoorbeeld het PNPLA1-gen bij ichthyose van de Golden Retriever of het KRT10-gen bij epidermolytische ichthyose — is geen duidelijke raspredispositie aangetoond voor de PPF (Miller 2013). De meerderheid van de gemelde gevallen betreft katten van het Europese kortharige type, wat de overheersing van deze populatie in de veterinaire consulten weerspiegelt in plaats van een specifieke genetische gevoeligheid. Het cohort van Guaguère omvatte 23 Europese katten van de 26 (88,5%), de drie overige waren respectievelijk een Perzische, een Siamese en een Chartreux (Guaguère 2004). De analyse van de serie van Dias Pereira bevestigt deze afwezigheid van raspredispositie, met een verdeling evenredig aan de referentiepopulatie (Dias Pereira 2003).
De leeftijd op het moment van diagnose varieert aanzienlijk, van 6 maanden tot 14 jaar, met een mediaan tussen 4 en 7 jaar volgens de studies (Gross 2005; Guaguère 2004). Deze brede leeftijdsrange suggereert dat de ziekte niet overeenkomt met een juveniele ontwikkelingsaandoening, noch met een strikt geriatrische pathologie, maar dat ze op elk moment van het volwassen leven kan optreden afhankelijk van de convergentie van individuele immunologische factoren. Wat het geslacht betreft, blijven de gegevens tegenstrijdig. Sommige series rapporteren een lichte overheersing voor mannetjes met een geslachtsverhouding van 1,4:1 ten gunste van mannetjes (Guaguère 2004), terwijl andere geen significant verschil vinden. De reproductieve status (intact of gesteriliseerd) lijkt geen doorslaggevende invloed uit te oefenen, hoewel de meeste katten die in de gepubliceerde studies zijn opgenomen gesteriliseerd zijn, in overeenstemming met de praktijken van populatiebeheer van huiskatten in geïndustrialiseerde landen. De afwezigheid van een geïdentificeerd genetisch polymorfisme geassocieerd met de PPF contrasteert met andere immunologische katachtige dermatosen, zoals het eosinofiel granuloomplex waarbij polygenetische genetische factoren werden vermoed, en versterkt de hypothese van een verworven pathogenese met betrekking tot omgevings- of infectieuze cofactoren.
Etiopathogenese: een multifactoriële immuundysregulatie
3.1. Argumenten ten gunste van een dysimmunitaire oorsprong
De etiologie van de PPF blijft tot op heden onvolledig opgehelderd, maar alle klinische, biologische en histopathologische gegevens convergeren naar een immuun-gemedieerde pathogenese. Verschillende argumenten ondersteunen deze hypothese. Het eerste berust op de aard zelf van het infiltraat, dat quasi-exclusief bestaat uit rijpe polyclonale plasmacellen, indicatoren van een chronische en aanhoudende antigene activatie van het B-lymfocytaire compartiment. Immunohistochemische analyse toont aan dat deze plasmacellen zowel de kappa als lambda lichte ketens van immunoglobulines tot expressie brengen in een fysiologische verhouding van ongeveer 2:1, wat een monoclonaal neoplastisch proces uitsluit (Gross 2005; Mauldin 2016). Het tweede argument vloeit voort uit de polyclonale hypergammaglobulinemie gedocumenteerd bij 50 tot 63% van de aangetaste katten, wat getuigt van een diffuse stimulatie van het humorale immuunsysteem, zonder geïdentificeerde antigene specificiteit (Guaguère 2004). Serumeiwitelektroforese toont een verhoging van de gammafracties zonder monoclonale piek, wat deze aandoening formeel onderscheidt van multipel myeloom of een secernerend plasmacytoom. Ten slotte vormt de gunstige respons op immunomodulerende of immunosuppressieve middelen — doxycycline, glucocorticoïden, ciclosporine — een indirect therapeutisch argument ten gunste van een dysimmuun mechanisme (Bettenay 2003; Miller 2013).
De detectie van antinucleaire antilichamen (ANA) bij een niet te verwaarlozen proportie van aangetaste katten, geschat tussen 25 en 50% volgens de series, versterkt de auto-immuunhypothese, hoewel de klinische betekenis van deze ANA in de katachtige geneeskunde ter discussie blijft staan (Dias Pereira 2003). Hun aanwezigheid zou een niet-specifieke lymfocytaire activatie kunnen weerspiegelen in plaats van een echte autogericht reactiviteit. Analyse door directe immunofluorescentie van voetzoolbiopsieën heeft IgG-, IgM- en C3-complementfractieafzettingen aangetoond op de dermo-epidermale junctie en rond de dermale vaten bij een meerderheid van de gevallen, een patroon dat suggereert dat het om een immuuncomplex-ziekte gaat (Gross 2005). Deze afzettingen doen denken aan die waargenomen bij systemische lupus erythematosus bij katten, wat suggereert dat er een gedeeltelijk gemeenschappelijk fysiopathologisch mechanisme is waarbij de klassieke complementweg wordt geactiveerd door de fixatie van het C1q-fragment aan antigeen-antilichaamcomplexen.
3.2. Betrokkenheid van het katachtig immunodeficiëntievirus en de retroviridae
De associatie tussen PPF en FIV-infectie vormt een van de meest besproken aspecten van de etiopathogenese. Verschillende retrospectieve studies rapporteren een FIV-seroprevalentie die significant hoger is bij katten met PPF dan in de algemene populatie. In de serie van Guaguère was 50% van de 26 geteste katten seropositief voor FIV, een percentage dat duidelijk hoger is dan de verwachte prevalentie van 2 tot 4% in de Europese huiskattenpopulatie (Guaguère 2004). Dias Pereira en Faustino vinden een seroprevalentie van 62,5% in hun cohort van 8 gevallen (Dias Pereira 2003). FIV, een lentivirus van de Retroviridae-familie, veroorzaakt een diepgaande dysregulatie van de adaptieve immuniteit door progressieve depletie van CD4+ T-lymfocyten en door chronische polyclonale activatie van B-lymfocyten. Dit fenomeen, gemedieerd door directe stimulatie van de Toll-like receptor 7 (TLR7) door het virale enkelstrengs RNA en door aberrante secretie van IL-6, bevordert plasmacelluaire differentiatie en de productie van niet-specifieke immunoglobulines (Hartmann 2012). De activering van de JAK1/STAT3-weg stroomafwaarts van de IL-6-receptor vormt een sleutelmechanisme van deze excessieve plasmacytogenese, waarbij de gefosforyleerde transcriptiefactor STAT3 naar de kern transloceert om de expressie van BLIMP-1 (PRDM1), de hoofdregulator van de terminale differentiatie van B-lymfocyten in plasmacellen, te induceren (Nutt 2015).
De associatie met het katachtig leukemievirus (FeLV) is minder goed gedocumenteerd, met seroprevalentiepercentages die variëren tussen 0 en 20% volgens de cohorten, cijfers die niet altijd significant verschillen van de referentiepopulatie (Guaguère 2004; Miller 2013). De PPF kan echter voorkomen bij katten die seronegatief zijn voor zowel FIV als FeLV, wat aangeeft dat retrovirale infectie noch noodzakelijk noch voldoende is om de ziekte te veroorzaken. Het fungeert waarschijnlijk als versterkende cofactor van een reeds bestaande immuundysregulatie, waardoor de tolerantiedrempel wordt verlaagd en het doorbreken van de homeostase van het B-compartiment wordt bevorderd.
3.3. Vermoede omgevings- en infectieuze cofactoren
Naast de retroviridae zijn andere infectieuze agentia als potentiële uitlokkende factoren vermoed zonder dat formeel bewijs is geleverd. Sommige auteurs hebben de rol aangehaald van chronische antigene stimulaties gerelateerd aan bacteriële of schimmelagentia in contact met de voetzolen, maar geen systematische microbiologische kweek heeft een specifiek pathogeen aangetoond dat geassocieerd is met de ziekte (Miller 2013). De hypothese van contactovergevoeligheid of een reactie op vreemd materiaal is naar voren gebracht, zonder experimentele onderbouwing. Gevallen van PPF die optraden na vaccinatie of verandering van voeding zijn anekdotisch gerapporteerd, maar er is geen causaal verband vastgesteld (Scarampella 2004). De rol van epigenetische factoren die de expressie moduleren van genen betrokken bij de regulatie van het B-compartiment — zoals post-translationele modificaties van histonen of DNA-methylering ter hoogte van de promotors van PRDM1 en IRF4 — blijft een onontgonnen onderzoeksveld in de katachtige geneeskunde.
Moleculaire immunopathologie
4.1. Plasmacelluaire ontogenese en betrokken signaaltransductieroutes
Het begrip van de PPF vereist een gedegen kennis van de biologie van plasmacellen. De terminale differentiatie van het B-lymfocyt in een rijpe plasmacellen die immunoglobulines secreteert, wordt georkestreerd door een hiërarchisch netwerk van transcriptiefactoren. De factor BLIMP-1, gecodeerd door het PRDM1-gen, werkt als transcriptionele repressor van het B-celprogramma, waarbij de expressie van PAX5 en BCL6, twee factoren die onmisbaar zijn voor het behoud van de identiteit van het germinale centrum B-lymfocyt, wordt geremd (Nutt 2015). Tegelijkertijd bindt de factor IRF4 (MUM1) in synergie met BLIMP-1 om het secretoire programma te activeren, waarbij de expressie van XBP1 wordt geïnduceerd, een sleutelbemiddelaar van de ontvouwen eiwitrespons (unfolded protein response, UPR) die de expansie van het endoplasmatisch reticulum mogelijk maakt die nodig is voor de massale productie van immunoglobulines. In de context van de PPF lijkt deze cascade constitutief geactiveerd te zijn in de residente plasmacellen van het dermis van de voetzolen, zoals blijkt uit de intense immunokleuring van MUM1/IRF4 en CD138 (syndecan-1) waargenomen op de biopsieën (Mauldin 2016; Gross 2005).
De IL-6/JAK1/STAT3-signaleringsroute speelt een centrale rol in de plasmacelluaire expansie. Interleukine 6, lokaal geproduceerd door macrofagen en dermale fibroblasten als reactie op inflammatoire signalen, bindt aan zijn membraanreceptor (IL-6Rα/gp130), waardoor het tyrosinekinase JAK1 wordt geactiveerd dat de STAT3-factor fosforyleert. Gefosforyleerd STAT3 dimeert en transloceert naar de kern, waar het de transcriptie van PRDM1 en IRF4 direct induceert (Nutt 2015). Dit autocriene en paracriene circuit zou in de voetzolen kunnen worden bestendigd door een micro-omgeving die rijk is aan pro-inflammatoire cytokines, met name TNF-α en IL-1β, die op hun beurt de productie van IL-6 door stromacellen stimuleren via de activering van de canonieke NF-κB-weg (p65/RelA). Het cytokine BAFF (B-cell Activating Factor, ook wel BLyS genoemd), lid van de TNF-superfamilie, vormt een bepalende overlevingsfactor voor plasmacellen met een lange levensduur. BAFF bindt aan de BCMA- en TACI-receptoren die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van plasmacellen, waarbij de niet-canonieke NF-κB-weg (RelB/p52) wordt geactiveerd en mitochondriale apoptose wordt geremd door overexpressie van BCL-2 en MCL-1 (Mackay 2009). Een overmaat aan serum BAFF, gedocumenteerd bij verschillende auto-immuunziekten bij de mens, zou een analoog fysiopathologisch mechanisme kunnen vormen bij de PPF, hoewel de meting van dit cytokine nog niet specifiek is uitgevoerd bij de aangetaste kat.
4.2. Hypergammaglobulinemie en afzetting van immuuncomplexen
De polyclonale hypergammaglobulinemie, gevonden bij 50 tot 63% van de katten met PPF, vertaalt de diffuse en niet-specifieke activering van het plasmacelluaire compartiment (Guaguère 2004). Serumeiwitelektroforese toont een verhoging van de gammafractie zonder beperkte piek, met IgG-niveaus die twee tot drie keer de bovengrens van normaal kunnen bereiken. De overmatige productie van immunoglobulines, bij afwezigheid van een geïdentificeerd doelantigeen, leidt tot de vorming van circulerende immuuncomplexen die zich afzetten in weefsels met sterke vascularisatie, met name de niergomeruli en het dermis van de voetzolen. Deze afzettingen zijn aangetoond door directe immunofluorescentie in de vorm van granulaire afzettingen van IgG, IgM en de C3-complementfractie langs de epidermale basaalmembraan en rond de dermale vaatmuren (Gross 2005). Het afzettingsmechanisme doet denken aan dat van de type III overgevoeligheidsreactie (classificatie van Gell en Coombs), waarbij immuuncomplexen van intermediaire grootte ontsnappen aan de klaring door het reticuloendotheliale systeem en neerslaan in de vaatmuren, waardoor een lokale inflammatoire cascade wordt veroorzaakt.
4.3. Complementactivering en inflammatoire cascade
De afzettingen van immuuncomplexen activeren de klassieke complementweg door fixatie van het C1q-fragment aan het Fc-gedeelte van geaggregeerde immunoglobulines. Deze sequentiële activering (C1q → C1r/C1s → C4 → C2 → C3-convertase) leidt tot de splitsing van C3 in C3a (anafylatoxine) en C3b (opsonine), en vervolgens tot de vorming van het membraanaanvalscomplex C5b-9 dat directe cellulaire lysis veroorzaakt (Gross 2005). De anafylatoxines C3a en C5a werken als krachtige chemoattractanten voor neutrofielen en macrofagen, waardoor de lokale ontsteking wordt versterkt. De afgifte van lysosomale proteasen (elastase, cathepsine G) door de gerekruteerde neutrofielen draagt bij tot de afbraak van de extracellulaire matrix van het dermis van de voetzolen, wat het zachte en sponsachtige textuur kenmerkend voor het aangetaste weefsel verklaart (Miller 2013). De meting van serum C3, wanneer uitgevoerd, toont soms een afname die verenigbaar is met een consumptie door in vivo activering, een klassiek fenomeen bij immuuncomplex-ziekten.
4.4. Matrixmetalloproteïnasen en weefselverstoring
De destructieve remodellering van het bindweefsel van de voetzolen betrekt matrixmetalloproteïnasen (MMP), een familie van zinkafhankelijke endopeptidasen die in staat zijn de componenten van de extracellulaire matrix af te breken. MMP-2 (gelatinase A) en MMP-9 (gelatinase B) zijn met name betrokken bij de afbraak van type IV collageen en lamininen ter hoogte van de basaalmembraan, terwijl MMP-1 (interstitiële collagenase) het fibrillaire collageen van type I en III splitst dat het grootste deel van het dermale geraamte van de voetzool vormt (Sapadin 2006). De expressie van deze MMP’s wordt geïnduceerd door TNF-α en IL-1β via de activering van de transcriptiefactor AP-1 (c-Fos/c-Jun) en de NF-κB-weg. De progressieve collageenafbraak, gecombineerd met inflammatoir oedeem en massale cellulaire infiltratie, resulteert in de karakteristieke volumetoename van de voetzool, waarvan de consistentie verandert van stevig naar pappig. De centrale rol van MMP’s in de pathogenese biedt een directe farmacologische rationale voor het gebruik van doxycycline, waarvan de remmende activiteit op MMP’s een van de best gedocumenteerde werkingsmechanismen is, onafhankelijk van de antibacteriële activiteit (Griffin 2010).
Klinische presentatie
5.1. Semiologie van de voetzolen
Het klinisch beeld van de PPF is gewoonlijk karakteristiek en maakt een diagnostische oriëntatie mogelijk vanaf het macroscopische onderzoek. De elementaire laesie bestaat uit een diffuse en symmetrische zwelling van een of meer voetzolen, waardoor de aangetaste voetzool een opgezwollen, afgerond uiterlijk krijgt, aanzienlijk groter dan normaal. De centrale metacarpale en metatarsale voetzolen zijn bij voorkeur aangetast in meer dan 80% van de gevallen, hoewel de digitale voetzolen ook kunnen worden betrokken (Miller 2013). De aantasting is meestal bilateraal en treft gelijktijdig de vier ledematen in ongeveer 50% van de gemelde gevallen (Guaguère 2004). Het oppervlak van de voetzool vertoont een violet-blauwe tot lila kleuring, soms beschreven als lokale cyanose, die de vasculaire congestie en diepe dermale ontsteking vertaalt. Deze tint wordt vooral waargenomen op licht gepigmenteerde voetzolen en kan worden gemaskeerd op natuurlijk donkere voetzolen. Een zeer suggestief semiologisch teken berust op het gestreepte aspect van het oppervlak, met fijne witachtige strepen die elkaar kruisen en een netwerk vormen (cross-hatching), dat het resultaat is van de spanning die wordt uitgeoefend door het oedemateuze weefsel op het verdunde epidermis van de voetzool (Gross 2005). Palpatie onthult een zachte en pappige consistentie, duidelijk onderscheiden van de normale stevigheid van de gezonde voetzool, wat de vernietiging van de dermale collageenarchitectuur en de massale cellulaire infiltratie vertaalt. Pijn is over het algemeen afwezig in de vroege stadia, en kreupelheid, wanneer aanwezig, vertaalt meestal een secundaire ulceratie.
Gevorderde vorm met opening van de centrale voetzool
5.2. Natuurlijk beloop en complicaties
Het beloop van de PPF is variabel en onvoorspelbaar. Een significant deel van de gevallen, geschat tussen 10 en 30%, kan een spontane resolutie vertonen zonder therapeutische interventie, binnen een termijn van enkele weken tot enkele maanden (Miller 2013). Deze spontane regressie versterkt de hypothese van een reactieproces op een tijdelijke antigene stimulus. De evolutie naar ulceratie vormt echter de meest gevreesde complicatie, die voorkomt bij 30 tot 50% van de niet-behandelde gevallen (Guaguère 2004). De ulceratie manifesteert zich door een substantieverlies van het epidermis van de voetzool, waarbij het geïnfiltreerde en fragiele dermis wordt blootgesteld, vaak vergezeld van secundaire bloeding soms overvloedig vanwege de inflammatoire neovascularisatie en de fragiliteit van de vaatmuren die verzwakt zijn door de afzetting van immuuncomplexen en de werking van MMP’s (Taylor 1990). Bacteriële superinfectie van het ulcus vormt een additioneel risico, hoewel deze niet systematisch is. De pijn die gepaard gaat met ulceratie veroorzaakt dan een duidelijke kreupelheid, een terughoudendheid om te bewegen en soms compulsief likken dat het erosieve fenomeen in stand houdt. Enkele uitzonderlijke gevallen van recidiverende bloedingen die hebben geleid tot ijzergebreksanemie zijn gedocumenteerd, wat de noodzaak van hematologische follow-up bij katten met chronische ulceraties benadrukt (Taylor 1990).
5.3. Geassocieerde extrapodiale manifestaties
De PPF beperkt zich niet altijd tot een geïsoleerde podologische aantasting. Associaties met andere plasmacelluaire manifestaties zijn gedocumenteerd, wat suggereert dat er sprake is van een onderliggend systemisch proces. Plasmacelluaire stomatitis, gekenmerkt door een plasmacelluaire infiltratie van het mondslijmvlies (met name van het gehemelte en de glossopalatine arcades), is beschreven in samenhang met de PPF in 10 tot 20% van de gevallen volgens de series (Miller 2013; Guaguère 2004). De gelijktijdige associatie van deze twee entiteiten bij hetzelfde dier vormt een sterk argument ten gunste van een systemische aandoening van het B-compartiment. Nieraantastingen, in de vorm van glomerulonefritis met afzetting van immuuncomplexen of, zeldzamer, reactieve AA-nieramyloïdose, zijn gerapporteerd bij katten met chronische PPF (Dias Pereira 2003). De afzetting van amyloïde substantie, bestaande uit fibrillen afkomstig van het serum-amyloïde A-eiwit (SAA) dat in overmaat wordt geproduceerd door de lever onder stimulatie van IL-6 en TNF-α tijdens chronische ontsteking, kan leiden tot progressief nierfalen. Deze morbide associaties geven de PPF een systemische dimensie die het strikt dermatologische kader overstijgt en een volledig biologisch onderzoek rechtvaardigt bij elke gediagnosticeerde kat.
Diagnostische aanpak
6.1. Klinisch onderzoek en oriëntatie-criteria
De diagnose van de PPF berust op een bundel van klinische, cytologische en histopathologische argumenten. Zorgvuldig klinisch onderzoek van de vier ledematen, inclusief inspectie en palpatie van alle voetzolen, vormt de eerste stap. De combinatie van een pijnloze zwelling van een of meer centrale voetzolen, een paarse tint en een pappige consistentie bij een volwassen kat oriënteert sterk de diagnose. Het volledige dermatologische onderzoek moet op zoek gaan naar eventuele geassocieerde huidlaesies op andere plaatsen, evenals een onderzoek van de mondholte op zoek naar een gelijktijdige plasmacelluaire stomatitis. De beoordeling van de algemene toestand, nierpalpatie en lymfeklierenstatus maakt deel uit van de initiële klinische beoordeling (Miller 2013).
6.2. Bijdrage van cytologie
De fijne naald aspiratie van de opgezwollen voetzool, uitgevoerd met een naald van 22 tot 25 gauge, vormt een snelle en weinig invasieve aanvullende test, uitvoerbaar tijdens de consultatie. Het uitstrijken op een glaasje en de kleuring met May-Grünwald-Giemsa (MGG) of Diff-Quick onthult een cellulair infiltraat bestaande uit meer dan 80% rijpe plasmacellen, herkenbaar aan hun excentrische kern, hun chromatine in “spaakwiel” en hun overvloedig basofiel cytoplasma met een heldere perinucleaire halo die overeenkomt met het gehypertrofieerde Golgi-apparaat (Gross 2005). De aanwezigheid van Mott-cellen, plasmacellen waarvan het cytoplasma wordt uitgezet door meerdere bolvormige eosinofiele insluitsels die overeenkomen met Russell-lichamen (geaggregeerde immunoglobulines in het gedilateerde endoplasmatisch reticulum), is een zeer suggestief teken van de PPF. Deze insluitsels resulteren uit een disfunctie van de UPR-weg (XBP1-afhankelijk) die de overbelasting van secretoire eiwitten niet meer kan beheren (Nutt 2015). Cytologie, hoewel de diagnose sterk oriënteert, maakt het op zichzelf niet mogelijk om een extramedullair plasmacytoom uit te sluiten, en histopathologische bevestiging blijft aanbevolen in atypische of unilaterale gevallen.
6.3. Histopathologie: de diagnostische standaard
Huidbiopsie, afgenomen met een scalpel in wigvorm (wedge biopsie) of met een biopsietrepaan (punch van 6 mm), levert de definitieve diagnose. Histopathologisch onderzoek onthult een diffuus of nodulair dermaal infiltraat dat quasi-exclusief bestaat uit rijpe plasmacellen, waarbij het oppervlakkige en diepe dermis wordt ingenomen, vaak uitgebreid tot het subcutane weefsel (Gross 2005; Mauldin 2016). De plasmacellen zijn goed gedifferentieerd, zonder significante cytonucleaire atypie, en de mitotische index is laag, over het algemeen minder dan 1 mitose per veld met hoge vergroting (×400), wat de PPF formeel onderscheidt van een plasmacytoom. De lobulaire architectuur van het vetweefsel van de voetzool wordt gerespecteerd maar binnengedrongen door het infiltraat. De epidermale basaalmembraan lijkt vaak verdund, en het bedekkende epidermis is atrofisch, wat predisponeert tot ulceratie. Een leukocytoclastische vasculitis, met fibrinoïde necrose van de muur van dermale arteriolen en wandinfiltratie door neutrofielen met gefragmenteerde kernen, vergezelt vaak het plasmacelluaire infiltraat en getuigt van de betrokkenheid van immuuncomplexen bij de pathogenese (Gross 2005). Immunohistochemie bevestigt de expressie van CD79a (pan-B-marker), CD138 en MUM1/IRF4 door de plasmacellen, met een polyclonale expressie van kappa en lambda lichte ketens die een monoclonale proliferatie uitsluit (Mauldin 2016). Russell-lichamen worden aangetoond door PAS-kleuring (Periodic Acid-Schiff), waarbij ze verschijnen als intracytoplasmatische PAS-positieve en diastaseresistente insluitsels.
6.4. Biologisch en serologisch onderzoek
Het biologisch onderzoek vult het diagnostisch beeld aan en levert prognostische informatie. Het bloedbeeld kan een matige lymfocytose onthullen bij bepaalde katten, evenals een regeneratieve anemie in geval van chronische bloedingen uit geulcereerde voetzolen. Serumeiwitelektroforese vormt een sleutelonderzoek, waarbij de polyclonale hypergammaglobulinemie in 50 tot 63% van de gevallen wordt aangetoond, met totale eiwitniveaus soms hoger dan 90 g/L (Guaguère 2004). De dosering van specifieke immunoglobulines, wanneer beschikbaar, toont een overheersende verhoging van IgG, maar IgA en IgM kunnen ook verhoogd zijn. FIV- en FeLV-serologie wordt systematisch aanbevolen, uitgevoerd door snelle immunochromatografie (detectie van anti-FIV-antilichamen en p27 FeLV-antigeen) of door ELISA, met bevestiging door PCR in geval van klinische discordantie (Hartmann 2012). Nierbiochemie (creatinine, SDMA, urine-eiwit/creatinineverhouding) moet worden geëvalueerd om een eventuele glomerulonefritis met immuuncomplexen of geassocieerde nieramyloïdose op te sporen. Het zoeken naar ANA door indirecte immunofluorescentie op HEp-2-cellen voltooit het immunologisch onderzoek, hoewel de positief voorspellende waarde bij de kat bescheiden blijft (Dias Pereira 2003).
6.5. Differentiële diagnose
De differentiële diagnose van de PPF omvat verschillende entiteiten die de voetzolen van de kat aantasten. Het extramedullair plasmacytoom, zeldzaam in podiale lokalisatie, onderscheidt zich door zijn over het algemeen solitair, unilateraal karakter, en door een hogere mitotische index (> 5 mitosen/10 velden ×400) geassocieerd met een monoclonaliteit bij immunohistochemie (Mauldin 2016). Het eosinofiele granuloom dat de voetzolen kan aantasten, wordt gekenmerkt door een eosinofiel dominant infiltraat met beelden van vlamcollagenolysis. Bacteriële pododermatitis vertoont tekenen van infectie (purulent exsudaat, warme zwelling, duidelijke pijn). Pemphigus foliaceus, een frequente oorzaak van korstachtige pododermatitis bij de kat, onderscheidt zich door de aanwezigheid van pustels, korsten en acantholyse bij cytologie en histologie. Plaveiselcelcarcinomen van de voetzolen, vooral waargenomen bij witte katten, presenteren zich typisch door asymmetrische ulcero-proliferatieve laesies. Diffuse cutane mastocytose, hoewel zeer zeldzaam, kan een zwelling van de voetzolen nabootsen (Miller 2013; Hnilica 2017).
Therapeutische aanpak
7.1. Therapeutische onthouding en spontane resolutie
De mogelijkheid van een spontane resolutie, gedocumenteerd in 10 tot 30% van de gevallen, vormt een fundamenteel beslissingselement (Miller 2013). Bij katten met een beperkte, niet-geulcereerde en pijnloze aantasting, kan een observatieperiode van vier tot zes weken worden overwogen vóór elke farmacologische interventie, met nauwgezette klinische follow-up. Deze benadering van “waakzaam afwachten” is des te meer gerechtvaardigd omdat de beschikbare behandelingen niet vrij zijn van bijwerkingen en omdat de ziekte de vitale prognose niet in gevaar brengt bij afwezigheid van complicaties. De beslissing om te behandelen berust op de aanwezigheid van ulceratie, pijn, kreupelheid, recidiverende bloedingen of een progressie van de laesies ondanks toezicht (Bettenay 2003).
7.2. Doxycycline: farmacologische rationale en effectiviteitsgegevens
Doxycycline vormt, sinds het baanbrekend werk van Bettenay en medewerkers, de meest uitgebreid gedocumenteerde eerstelijnsbehandeling bij de behandeling van katachtige plasmacelluaire pododermatitis. Het gebruik ervan berust niet op een antibacteriële werking — de aandoening heeft geen aangetoonde bacteriële infectieuze etiologie — maar op zijn pleiotrope immunomodulerende eigenschappen, gedeeld met de hele familie van tetracyclines (Bettenay 2003). Op moleculair niveau remt doxycycline de activiteit van verschillende matrixmetalloproteïnasen (MMP), met name MMP-2 en MMP-9, door chelatie van de zinkionen die nodig zijn voor hun katalytisch centrum. Deze remming beperkt de afbraak van type IV-collageen en de basaalmembraan, een proces dat direct betrokken is bij de destructieve weefselremodellering waargenomen in de aangetaste voetzolen (Guaguère 2004). Bovendien oefent doxycycline een anti-inflammatoire werking uit door de productie van prostaglandine E2 (PGE2) te verminderen via de onderdrukking van de expressie van cyclo-oxygenase 2 (COX-2) in geactiveerde macrofagen, en door de synthese van stikstofoxide (NO) te verminderen door remming van de induceerbare NO-synthase (iNOS) (Sapadin 2006).
Een additioneel mechanisme, vaak onderschat in de veterinaire literatuur, betreft het vermogen van doxycycline om T-lymfocytaire activatie te moduleren. In vitro uitgevoerde studies tonen aan dat tetracyclines de proliferatie verminderen van T-lymfocyten gestimuleerd door mitogenen en de expressie verminderen van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex klasse II (MHC-II) aan het oppervlak van antigeen-presenterende cellen, waardoor de amplificatielus van de adaptieve immuniteit wordt verzwakt (Niimi 1998). In de context van plasmacelluaire pododermatitis, waar polyclonale hypergammaglobulinemie een gedysreguleerde B-activering weerspiegelt, heeft deze werking op antigenenpresentatie directe fysiopathologische relevantie.
Het standaard therapeutisch protocol berust op orale toediening van doxycycline in een dosering van 10 mg/kg eenmaal daags, gedurende een minimumduur van zes tot acht weken (Bettenay 2003). De therapietrouw kan worden gecompromitteerd door het risico op oesofageale stenose, een specifieke complicatie bij de kat, veroorzaakt door het vasthouden van de tablet in de slokdarm en de lokale afgifte van een zure pH die focale mucosale necrose veroorzaakt. De prevalentie van deze complicatie is geschat op ongeveer 3 tot 5% van de katten die vaste vormen van doxycycline ontvangen zonder wateropvolging (German 2005). De systematische toediening van een waterbolus van 3 tot 6 mL water na elke inname, of het gebruik van een vloeibare formulering, vermindert dit risico aanzienlijk. Retrospectieve gegevens verzameld door Guaguère en Bensignor rapporteren een volledige of gedeeltelijke klinische responspercentage van 50 tot 65% na een eerste cyclus doxycycline, met een waarneembare verbetering vanaf de derde week van behandeling bij responders (Guaguère 2004). De resolutie manifesteert zich door een progressieve afname van de podiale zwelling, een repigmentatie van de voetzolen en een regressie van de karakteristieke witachtige strepen.
Recidieven na stopzetting van de behandeling vormen een frequente klinische realiteit, gedocumenteerd bij ongeveer 30 tot 50% van de initieel responderende gevallen binnen een termijn van drie tot zes maanden (Scarampella 2018). Deze observatie suggereert dat doxycycline het onderliggende pathogene mechanisme niet corrigeert maar de effectormaniestaties verzwakt. De vraag van een onderhoudsbehandeling in verminderde dosis (5 mg/kg/dag of om de andere dag) blijft onderwerp van debat bij gebrek aan gecontroleerde proef, hoewel sommige clinici er empirisch gebruik van maken met resultaten die als bevredigend worden beoordeeld in de chronische recidiverende vormen.
7.3. Systemische glucocorticoïden
Systemische glucocorticoïden vertegenwoordigen de tweede meest frequent gebruikte therapeutische lijn, met name wanneer doxycycline onvoldoende blijkt of wanneer de klinische ernst snelle immunosuppressie vereist. Hun werkingsmechanisme berust op de binding aan de cytoplasmatische glucocorticoïdreceptor (GR), die na nucleaire translocatie fungeert als transcriptiefactor die de expressie moduleert van meer dan 200 genen betrokken bij de immuun- en inflammatoire respons (Cain 2017). Het belangrijkste anti-inflammatoire effect verloopt via de remming van de transcriptiefactor NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), waardoor de transcriptie van interleukine-1β (IL-1β), IL-6, TNF-α en meerdere chemokines die verantwoordelijk zijn voor de plasmacelluaire rekrutering in het podiale dermis wordt geblokkeerd.
Prednisolon, oraal toegediend in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag gedurende twee tot vier weken en vervolgens progressief verlaagd over vier tot zes weken, produceert een klinische respons bij 60 tot 70% van de gevallen volgens de gepubliceerde retrospectieve series (Taylor 2004). Methylprednisolonacetaat bij subcutane injectie (4 mg/kg) is gebruikt in refractaire gevallen, met een gerapporteerde efficiëntie maar een minder gunstig tolerantieprofiel op lange termijn vanwege de verlengde werkingsduur en de onmogelijkheid van dosisaanpassing (Guaguère 2004). De dosisafhankelijke bijwerkingen — polyurie-polydipsie, polyfagie, verhoogde gevoeligheid voor diabetes mellitus, urineweginfecties — beperken het langdurige gebruik bij de kat, een soort die notoir gevoelig is voor door corticoïden geïnduceerde insulineresistentie. De ontwikkeling van iatrogene diabetes mellitus is geschat op 5 tot 10% bij katten die glucocorticoïden ontvangen gedurende meer dan drie maanden, deze prevalentie varieert volgens de cumulatieve dosis en individuele risicofactoren zoals obesitas en gevorderde leeftijd (Lowe 2008).
Het afbouwen van glucocorticoïden vormt een delicaat therapeutisch moment. Een te snelle afname stelt bloot aan recidief, terwijl langdurig behoud de iatrogene risico’s vergroot. De initiële associatie doxycycline-prednisolon, met overname door alleen doxycycline na het verkrijgen van klinische remissie, biedt een pragmatisch compromis dat vaak wordt aangenomen in de gespecialiseerde praktijk (Scarampella 2018).
7.4. Ciclosporine en calcineurineremmers
Ciclosporine (ciclosporine A, CsA) is naar voren gekomen als therapeutisch alternatief bij uitstek in de refractaire vormen van katachtige plasmacelluaire pododermatitis. Zijn werkingsmechanisme, verschillend van dat van glucocorticoïden, berust op de vorming van een complex met intracellulaire cyclophilin; dit complex remt calcineurine, een calciumafhankelijk fosfatase dat onmisbaar is voor de defosforylering van de transcriptiefactor NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells). De blokkering van NFAT verhindert de transcriptie van IL-2, een belangrijke cytokine voor de klonale proliferatie van T-helperlymfocyten, en vermindert vervolgens de T-hulp die wordt verleend aan B-lymfocyten voor de isotypische omschakeling en plasmacelluaire differentiatie (Robson 2003). Bij een ziekte gekenmerkt door dichte plasmacelluaire infiltratie en hypergammaglobulinemie, heeft deze targeting van de T-B-dialoog directe fysiopathologische relevantie.
De aanbevolen dosering bij de kat is 5 tot 7 mg/kg/dag oraal, toegediend op nuchtere maag om de biologische beschikbaarheid te optimaliseren, die varieert van 25 tot 35% volgens de individuen (Latimer 2014). Verschillende caseseries rapporteren responspercentages van 60 tot 85% met ciclosporine, inclusief bij dieren die niet hebben gereageerd op doxycycline of glucocorticoïden (Bettenay 2003; Scarampella 2018). De werkingstijd is over het algemeen vier tot zes weken, een termijn die consistent is met de werkingswijze op de adaptieve immuunrespons. Digestieve bijwerkingen — braken, diarree — treffen ongeveer 15 tot 25% van de katten aan het begin van de behandeling, maar lossen vaak op door een progressieve introductie van de dosis over een week of door gelijktijdige toediening met een kleine hoeveelheid voedsel (Roberts 2016).
Het opportunistische infectierisico verdient nauwlettend toezicht. Reactivering van toxoplasmose, hoewel zelden gedocumenteerd onder ciclosporine bij de kat, is gemeld tijdens langdurige immunosuppressie en vormt een relatieve contra-indicatie bij seronegatieve individuen die worden blootgesteld aan een risico-omgeving (Last 2004). Een pre-therapeutische serologische beoordeling van Toxoplasma gondii wordt aanbevolen door verschillende experts, hoewel het bewijsniveau beperkt blijft voor deze specifieke indicatie. Topisch tacrolimus (FK-506), een andere calcineurineremmer, is niet het onderwerp geweest van gerichte studies bij plasmacelluaire pododermatitis, waarschijnlijk vanwege de moeilijkheid van toepassing op het onregelmatige oppervlak van de voetzolen en de lage percutane penetratie door het verdikte podiale epidermis.
7.5. Andere immunomodulatoren
Verschillende immunomodulerende middelen zijn af en toe gebruikt, zonder dat een van hen beschikt over een bewijsniveau gelijk aan dat van doxycycline of ciclosporine. Chloorambucil, een alkylerend middel van de familie van de stikstofmosterd, is gebruikt in ernstige en weerspannige vormen in een dosering van 0,1 tot 0,2 mg/kg om de andere dag, in combinatie met prednisolon (Taylor 2004). Zijn mechanisme berust op de alkylering van het DNA van prolifererende lymfocyten, waarbij interstrengs bindingen worden geïnduceerd die replicatie en transcriptie verhinderen, met een preferentiële werking op de B-lymfocytaire lijnen, wat theoretisch het gebruik bij een plasmacellulair gemedieerde ziekte rechtvaardigt. Het hematologisch toxiciteitsprofiel vereist monitoring door bloedtelformule om de twee tot drie weken tijdens de eerste twee maanden van behandeling. Significante myelosuppressie, gedefinieerd als neutropenie lager dan 2.500/μL, treedt op bij ongeveer 10 tot 15% van de behandelde katten en vereist tijdelijke schorsing (Lowe 2008).
Mycofenolaatmofetil, een selectieve en reversibele remmer van inosine monofosfaat dehydrogenase (IMPDH), een sleutelenzym van de de novo purine synthese in lymfocyten, is anekdotisch gerapporteerd in enkele gevallen van plasmacelluaire pododermatitis met variabele resultaten, in een dosering van 10 mg/kg tweemaal daags oraal (Backel 2013). De afwezigheid van een gecontroleerde proef en de zeldzaamheid van de farmacokinetische gegevens bij de kat beperken zijn aanbeveling.
Recombinante interferonen vertegenwoordigen een onderscheidende immunomodulerende benadering. Recombinant katachtig interferon omega (rFeIFN-ω), waarvan de werking verloopt via de activering van de JAK-STAT-weg (met name STAT1 en STAT2) via de type I-interferon receptor, induceert de expressie van door interferon gestimuleerde genen (ISGs) en moduleert de Th1/Th2-balans, wat theoretisch de onderliggende immuunafwijking bij de plasmacelluaire infiltratie zou kunnen corrigeren (de Mari 2004). Enkele klinische gevallen hebben een verbetering gemeld na subcutane of permucosale injectie van interferon omega, maar de gegevens blijven te sporadisch om solide conclusies te trekken.
7.6. Chirurgische behandeling
Chirurgische excisie van de aangetaste voetzolen vormt een optie gereserveerd voor focale vormen die ernstig geulcereerd zijn met secundaire septische complicaties of voor gevallen die volledig refractair zijn voor alle medische opties. Podoplastie is beschreven in geïsoleerde casusrapporten, met resectie van het ernstig herbouwd weefsel gevolgd door een sluiting door een voorschuifflapje of genezing door secundaire intentie onder semi-occlusief verband (Guaguère 2004). De functionele resultaten hangen af van de omvang van de resectie en het aantal betrokken voetzolen. De multipodale aantasting, die 40 tot 50% van de gevallen betreft, maakt deze benadering technisch moeilijk en ethisch twijfelachtig wanneer deze een bilaterale resectie van dragende voetzolen zou inhouden.
Digitale amputatie is gerapporteerd in zeldzame situaties waar een enkele digitale voetzool een niet-reduceerbare zwelling vertoonde met diepe ulceratie en secundaire osteomyelitis, maar deze mogelijkheid blijft uitzonderlijk bij plasmacelluaire pododermatitis, die zelden het onderliggende bot aantast (Taylor 2004). Het gebruik van CO₂-laser voor gecontroleerde vaporisatie van overtollig weefsel is empirisch vermeld, maar geen enkele studie evalueert formeel de effectiviteit of het genezingsprofiel in deze precieze indicatie. Post-operatieve zorg omvat systematisch een gelijktijdige immunomodulerende behandeling om lokaal recidief te voorkomen, wat bevestigt dat chirurgie alleen de weefselconsequentie behandelt zonder de causale immuundysregulatie te corrigeren.
Prognose en langetermijnopvolging
8.1. Responspercentages en remissieduur
De prognostische beoordeling van katachtige plasmacelluaire pododermatitis berust op essentieel retrospectieve gegevens, waarbij de afwezigheid van gerandomiseerde gecontroleerde proeven een belangrijke beperking vormt bij de vergelijkende beoordeling van therapeutische responspercentages. De gepubliceerde series, die gezamenlijk tussen de 100 en 150 gedocumenteerde gevallen omvatten in de loop van de laatste drie decennia, convergeren naar een algemeen gunstig prognostisch profiel voor de niet-geulcereerde vormen die vroeg worden behandeld (Guaguère 2004; Scarampella 2018). Het volledige remissiepercentage, gedefinieerd als volledige klinische resolutie van de podiale laesies en normalisering van de voetzolentextuur, varieert van 30 tot 50% volgens de publicaties en de gebruikte behandeling. Gedeeltelijke remissie, gekenmerkt door een klinische verbetering van meer dan 50% maar met persistentie van residuele verdikking of depigmentatie, betreft nog eens 20 tot 30% van de behandelde gevallen.
De natuurlijke geschiedenis van de ziekte is opmerkelijk door de mogelijkheid van spontane remissies, gerapporteerd in 10 tot 20% van de gevallen volgens de meest volledige retrospectieve serie die tot op heden is gepubliceerd (Bettenay 2003). Dit fenomeen, uitzonderlijk bij katachtige immuun-gemedieerde ziekten, roept de vraag op van een endogene immunologische regulatie die in staat is de tolerantie te herstellen of de pathogene plasmacelluaire kloon te onderdrukken. De hypothese van modulatie door regulatoire T-lymfocyten (Treg), via de productie van IL-10 en TGF-β, die een negatieve terugkoppeling uitoefenen op B-differentiatie en plasmacelluaire overleving, zou dit zelflimiterend fenomeen kunnen verklaren (Groux 1997). Het directe bewijs van deze hypothese bij plasmacelluaire pododermatitis moet echter nog worden vastgesteld door dynamische immunofenotypering studies.
De remissieduur na medische behandeling varieert aanzienlijk. Bij responders op doxycycline is de mediane remissieduur geschat tussen drie en twaalf maanden, met een bimodale verdeling: een groep duurzame responders (remissie langer dan een jaar) en een groep vroege terugval (remissie korter dan drie maanden) (Scarampella 2018). Deze heterogeniteit suggereert het bestaan van pathogenetisch verschillende subpopulaties, potentieel identificeerbaar door immunologische of histopathologische biomarkers die nog moeten worden gedefinieerd. Onder ciclosporine lijken langdurige remissies frequenter, met gerapporteerde mediane duur van zes tot achttien maanden, hoewel therapeutische afhankelijkheid — noodzaak om een onderhoudsbehandeling in lage dosis te handhaven — een significant deel van de gevallen betreft (Bettenay 2003).
8.2. Geïdentificeerde prognostische factoren
De identificatie van betrouwbare prognostische factoren blijft een uitdaging bij afwezigheid van prospectieve cohorten van voldoende grootte. Verschillende klinische en biologische parameters zijn geassocieerd, op retrospectieve wijze en met variabele significantieniveaus, met de waarschijnlijkheid van therapeutische respons. De mate van ulceratie op het moment van diagnose vormt de meest regelmatig geïdentificeerde negatieve prognostische factor: voetzolen met diepe ulceratie met blootstelling van het onderliggende dermis reageren minder gunstig op alleen doxycycline en vereisen vaker het gebruik van tweede-lijn immunosuppressie (Taylor 2004). De fysiopathologische verklaring ligt in de onomkeerbare fibreuze remodellering en de secundaire bacteriële kolonisatie die de lokale inflammatoire cirkel in stand houdt onafhankelijk van het primaire immunologisch mechanisme.
Het serum gammaglobulinegehalte bij diagnose lijkt omgekeerd gecorreleerd met de prognose: katten met uitgesproken hypergammaglobulinemie (hoger dan 20 g/L) vertonen lagere volledige remissiepercentages dan katten bij wie de gammaglobulines matig verhoogd blijven (Gruffydd-Jones 1980; Guaguère 2004). Deze observatie versterkt het idee van een continuum van ernst weerspiegeld door de amplitude van de systemische immuunactivatie. Het aantal aangetaste voetzolen op het moment van de initiële presentatie is ook gecorreleerd met de prognose: aantasting van vier of meer voetzolen is geassocieerd met een waarschijnlijkheid van recidief die significant hoger is dan die waargenomen bij de monopodale of bipodale vormen (Scarampella 2018). FIV-serologie, wanneer positief, lijkt de therapeutische respons niet op een doorslaggevende manier te beïnvloeden in de beschikbare series, hoewel het aantal co-geïnfecteerde gevallen te klein blijft om statistisch robuuste conclusies te trekken (Bettenay 2003).
De leeftijd bij diagnose is niet op reproduceerbare wijze geïdentificeerd als onafhankelijke prognostische factor, hoewel sommige auteurs een tendens naar meer ernstige en meer recidiverende vormen rapporteren bij individuen jonger dan drie jaar, mogelijk gerelateerd aan een onrijpheid van de mechanismen van immunologische tolerantie (Taylor 2004). De ontwikkeling van gestandaardiseerde klinische scores, die de omvang van de laesies, de mate van ulceratie, de biologische parameters en het infiltrerende immunofenotype integreren, vormt een onvervulde behoefte die het mogelijk zou maken om de prognostische evaluatie te homogeniseren en de vergelijking tussen studies te maken.
Comorbiditeiten en concept van katachtig plasmacellulair syndroom
9.1. Plasmacelluaire stomatitis
De associatie tussen katachtige plasmacelluaire pododermatitis en plasmacelluaire stomatitis (ook aangeduid als chronische katachtige gingivostomatitis met plasmacellulair overheersing) is erkend sinds de principes beschrijvingen van de ziekte en vormt het sterkste klinische argument ten gunste van een systemisch plasmacellulair syndroom bij de kat (Gruffydd-Jones 1980). De prevalentie van de co-voorkomst varieert van 10 tot 35% volgens de series, waarbij het hogere bereik wordt gerapporteerd in studies die systematisch de mondholte hebben onderzocht bij katten met pododermatitis (Guaguère 2004; Scarampella 2018). Plasmacelluaire stomatitis wordt histologisch gekenmerkt door een dicht plasmacellulair infiltraat van de gingivale en buccale lamina propria, met Mott-cellen en Russell-lichamen identiek aan die waargenomen in de voetzolen. Immunohistochemische analyse onthult een overheersing van polyclonale IgG, vergelijkbaar met het serumprofiel, en een lokale overexpressie van IL-1β, IL-6 en TNF-α in de aangetaste slijmvliezen (Harley 2003).
Op moleculair niveau is chronische katachtige stomatitis geassocieerd met een activering van de NF-κB-weg en een overexpressie van RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand) in de gingivale weefsels, wat bijdraagt tot de alveolaire botresorptie waargenomen in de gevorderde vormen (Arzi 2010). Deze laatste weg onderscheidt stomatitis van pododermatitis, waar de osteolytische component afwezig of minimaal is. De co-morbiditeit stomatitis-pododermatitis lijkt niet exclusief gerelateerd aan de FIV- of FeLV-status, aangezien deze is gedocumenteerd bij katten die seronegatief zijn voor deze twee retroviridae (Bettenay 2003). Deze bevinding versterkt de hypothese van een gemeenschappelijke immunologische grond die predisponeert tot aberrante plasmacelluaire activering op verschillende anatomische plaatsen die kenmerken van antigene blootstelling delen (buccale slijmvliezen en podaal epitheel, beide onderworpen aan chronische mechanische en microbiële stimulaties).
9.2. Glomerulonefritis en nieramyloïdose
Nieraantasting vormt een potentieel ernstige complicatie van katachtige plasmacelluaire pododermatitis, gerapporteerd in een beperkt maar significant aantal gevallen. Glomerulonefritis met immuuncomplexen is histologisch gedocumenteerd bij katten met plasmacelluaire pododermatitis geassocieerd met proteïnurie en progressieve azotemie (Gruffydd-Jones 1980). Het pathogene mechanisme omvat de afzetting van circulerende immuuncomplexen — gevormd door de polyclonale immunoglobulines in overmaat en hun overeenkomstige antigenen — in het glomerulaire mesangium en langs de glomerulaire basaalmembraan, met lokale complementactivering door de klassieke weg (C1q → C4 → C2 → C3) en rekrutering van neutrofielen en macrofagen die bijdragen tot endotheel- en podocytlaesies (Center 1990).
Nieramyloïdose van type AA is gerapporteerd in zeldzame gevallen van chronische plasmacelluaire pododermatitis, waarbij het serum-amyloïde A-eiwit (SAA) een acute-fase-eiwit is dat wordt gesynthetiseerd door de hepatocyten onder invloed van IL-6 en IL-1β — cytokines waarvan de productie chronisch verhoogd is bij systemische plasmacelluaire ontsteking (DiBartola 1997). De exacte prevalentie van nieraantasting blijft moeilijk te schatten bij afwezigheid van systematische evaluatie van proteïnurie en nierfunctie in de gepubliceerde cohorten. De aanbeveling van een eiwit/creatinine-verhouding in de urine (RPCU) bij diagnose en in longitudinale follow-up lijkt echter gerechtvaardigd bij katten met uitgesproken hypergammaglobulinemie of een chronische ziekte die evolueert sinds meer dan zes maanden (Scarampella 2018).
9.3. Naar een verenigd nosologisch spectrum
De accumulatie van klinische en histopathologische observaties leidt tot het beschouwen van plasmacelluaire pododermatitis niet als een geïsoleerde dermatologische entiteit, maar als de podiale manifestatie van een systemisch katachtig plasmacellulair syndroom. Dit concept, impliciet in het werk van Gruffydd-Jones sinds 1980, is geformaliseerd door Guaguère en Bensignor, die een nosologisch kader voorstellen dat pododermatitis, plasmacelluaire stomatitis, glomerulonefritis met immuuncomplexen en, zeldzamer, extrapodale plasmacelluaire dermatitis die het oorpaviljoen of het planum nasale aantast, integreert (Guaguère 2004). De fysiopathologische eenheid van dit spectrum berust op de gemeenschappelijke noemer van een dysregulatie van de terminale B-plasmacelluaire differentiatie, met polyclonale overmatige productie van immunoglobulines en weefselafzetting van plasmacellen op anatomische plaatsen die zijn gepredisponeerd door hun lokale immuun micro-omgeving.
Dit model doet, bij analogie, denken aan de monoclonale gammapathieën van onbepaalde betekenis (MGUS) en de lymfoproliferatieve syndromen van lage graad van de menselijke geneeskunde, zonder dat een strikte parallel kan worden getrokken vanwege het polyclonale — en niet monoclonale — karakter van de B-activering waargenomen bij het katachtige plasmacelluaire syndroom (Mellor 2006). De grens tussen polyclonale reactionele activering en pre-neoplastische klonale proliferatie verdient te worden onderzocht door technieken van B-klonaliteit (PCR-PARR, voor PCR for Antigen Receptor Rearrangement), die het mogelijk zouden maken om een eventuele dominante subkloon te detecteren binnen het ogenschijnlijk polyclonale infiltraat. De studie van Werner en medewerkers, die de PARR-techniek op plasmacelluaire pododermatitisbiopsieën heeft toegepast, heeft het polyclonale karakter in de meerderheid van de geteste gevallen bevestigd, maar een oligoclonale herschikking is geïdentificeerd in ongeveer 15% van de monsters, wat de vraag opent van een mogelijke progressie naar een MALT-type lymfoom (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) in bepaalde chronische gevallen (Werner 2011).
Perspectieven en onderzoeksassen
10.1. Diagnostische en prognostische biomarkers
De ontwikkeling van objectieve, niet-invasieve of weinig invasieve biomarkers vertegenwoordigt een prioriteit om de vroege diagnose, de therapeutische opvolging en de prognostische stratificatie van katachtige plasmacelluaire pododermatitis te verbeteren. Serumeiwitelektroforese, hoewel nuttig om hypergammaglobulinemie te documenteren, mist specificiteit en gevoeligheid voor longitudinale opvolging. De dosering van vrije lichte serumketens (sFLC, serum free light chains), op grote schaal gebruikt in de menselijke hematologie voor de monitoring van monoclonale gammapathieën en myelomen, vormt een relevante biomarker kandidaat. Vrije kappa en lambda lichte ketens worden in overmaat geproduceerd tijdens plasmacelluaire activering en hun κ/λ-verhouding weerspiegelt het evenwicht of de klonale onevenwichtigheid van de B-populatie (Bradwell 2001). Een ELISA-test aangepast aan katachtige immunoglobulines is ontwikkeld, maar de analytische en klinische validatie in de specifieke context van plasmacelluaire pododermatitis moet nog worden gerealiseerd (Tasca 2018).
Serumcytokines bieden een andere as van biomarker-exploratie. De dosering van IL-6, waarvan de rol bij de plasmacelluaire overleving via de activering van STAT3 goed is vastgesteld in de menselijke oncologie (Kishimoto 2005), zou het mogelijk kunnen maken om patiënten met een risico op systemische vormen (glomerulonefritis, amyloïdose) te identificeren. Evenzo vormt serum BAFF (B-cell Activating Factor of the TNF Family), een belangrijke cytokine voor de overleving van rijpe B-lymfocyten en plasmacellen via de activering van de niet-canonieke NF-κB-weg (RelB/p52), een potentiële biomarker- en therapeutische doelgroep. Verhoogde niveaus van BAFF zijn gecorreleerd met de ernst van systemische auto-immuunziekten bij de mens (systemische lupus erythematosus, Sjögren-syndroom), en de extrapolatie naar het katachtige plasmacelluaire syndroom lijkt biologisch gefundeerd, hoewel nog niet experimenteel onderzocht (Mackay 2009).
De komst van weefseltranscriptomics door RNA-sequencing (RNA-seq) toegepast op voetzoolbiopsieën zou het mogelijk maken om de genexpressie van het plasmacellulair infiltraat in kaart te brengen, om moleculaire handtekeningen geassocieerd met de therapeutische respons te identificeren en potentieel om tot nu toe onverwachte therapeutische doelwitten te ontdekken. De dalende kosten van next-generation sequencing maken deze benadering haalbaar in het kader van multicentrische studies, voor zover een weefselbank op gecoördineerde wijze wordt samengesteld.
10.2. Opkomende gerichte therapieën
Naast de reeds genoemde JAK-remmers, zouden verschillende opkomende therapeutische klassen in de menselijke geneeskunde een toepassing kunnen vinden bij het katachtige plasmacelluaire syndroom. Anti-BAFF-antilichamen (belimumab) en anti-APRIL (A PRoliferation-Inducing Ligand, ligand verwant aan BAFF), die de plasmacelluaire overlevingssignalen blokkeren, hebben effectiviteit aangetoond bij menselijke lupus met een significante vermindering van de auto-antilichaamtiters en een afname van de ziekteactiviteit (Furie 2011). De ontwikkeling van katspecifieke anti-BAFF-monoclonale antilichamen zou een aanzienlijke vooruitgang betekenen, maar stuit op de gebruikelijke obstakels van ontwikkelingskosten, productie in een GMP-omgeving (Good Manufacturing Practice) en gereguleerde veterinaire klinische proeven.
Proteasoomremmers, zoals bortezomib, die plasmacellulair apoptose induceren door accumulatie van misvouwen eiwitten en activering van de stress van het endoplasmatisch reticulumroute (UPR, Unfolded Protein Response), vormen een verleidelijke benadering om de effectorcellen van de ziekte selectief te targeten (Neubert 2008). Hun gebruik in de veterinaire geneeskunde blijft beperkt tot de experimentele oncologie, met beperkte toxicologische gegevens bij de kat (trombocytopenie, potentiële perifere neurotoxiciteit).
Therapieën op basis van autologe regulatoire T-cellen die ex vivo zijn geëxpandeerd, die gericht zijn op het herstellen van immunologische tolerantie door adoptieve overdracht van CD4+CD25+FoxP3+ Treg, vertegenwoordigen de meest ambitieuze horizon van onderzoek naar immunotherapie van auto-immuunziekten. De protocollen voor celsortering, expansie en herinfusie ontwikkeld bij de mens (Bluestone 2015) zouden theoretisch kunnen worden aangepast aan de kat, maar de technische en financiële uitdagingen blijven aanzienlijk, en er is geen preklinische proef geïnitieerd in de specifieke context van plasmacelluaire pododermatitis.
Conclusie
Katachtige plasmacelluaire pododermatitis, lange tijd beschouwd als een anekdotische dermatologische curiositeit, bevestigt zich vandaag als een fascinerend klinisch model op het snijvlak van de veterinaire dermatologie, immunologie en hematologie. Het begrip van deze ziekte is substantieel gevorderd sinds de principes beschrijvingen van Gruffydd-Jones in 1980, evoluerend van een puur beschrijvende entiteit naar een immunopathologisch syndroom waarvan de moleculaire mechanismen — polyclonale plasmacelluaire activering, dysregulatie van de IL-6/STAT3- en BAFF/NF-κB-assen, afzetting van immuuncomplexen — nu gedeeltelijk zijn opgehelderd. Het therapeutisch arsenaal, gedomineerd door doxycycline en ciclosporine, biedt bevredigende responspercentages bij de meerderheid van de gevallen, maar het recidiverende profiel van de ziekte en de heterogeniteit van de individuele responsen benadrukken de beperkingen van de huidige benaderingen. Het concept van systemisch katachtig plasmacellulair syndroom, dat pododermatitis, plasmacelluaire stomatitis en nieraantasting integreert, biedt een coherent nosologisch kader dat toekomstig onderzoek moet sturen naar een systematische evaluatie van extrapodale manifestaties en een prognostische stratificatie gebaseerd op objectieve biomarkers. De opkomst van gerichte therapieën en benaderingen van regeneratieve geneeskunde biedt bemoedigende perspectieven, op voorwaarde dat de veterinaire gemeenschap zich voorziet van prospectieve multicentrische studies en casusregisters die het mogelijk maken om de statistische power te bereiken die nodig is voor de validatie van deze innovaties.
Bibliografie
Arzi B, Murphy B, Cox DP, Vapniarsky N, Kass PH, Verstraete FJ. Presence and quantification of mast cells in the gingiva of cats with tooth resorption, periodontitis and chronic stomatitis. Arch Oral Biol. 2010;55:148-154.
Backel KA, Cain CL, Mauldin EA. Canine and feline plasma cell pododermatitis: retrospective analysis of clinical and histopathologic findings. Vet Dermatol. 2013;24:404.
Bettenay SV, Mueller RS, Dow K, Friend S. Prospective study of the treatment of feline plasmacytic pododermatitis with doxycycline. Vet Rec. 2003;152:564-566.
Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Helber MK. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015;7:315ra189.
Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, Tang LX, Showell PJ, Drayson MT, Drew R. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem. 2001;47:673-680.
Cain DW, Cidlowski JA. Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol. 2017;17:233-247.
Center SA, Smith CA, Wilkinson E, Erb HN, Lewis RM. Clinicopathologic, renal immunofluorescent, and light microscopic features of glomerulonephritis in the dog. J Am Vet Med Assoc. 1990;190:81-90.
de Mari K, Maynard L, Eun HM, Lebreux B. Treatment of canine parvoviral enteritis with interferon-omega in a placebo-controlled field trial. Vet Rec. 2004;152:105-108.
DiBartola SP, Tarr MJ, Webb DM, Giger U. Familial renal amyloidosis in Chinese Shar-Pei dogs. J Am Vet Med Assoc. 1997;197:483-487.
Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.
German AJ, Cannon MJ, Dye C, Booth MJ, Pearson GR, Reay CA. Oesophageal strictures in cats associated with doxycycline therapy. J Feline Med Surg. 2005;7:33-41.
Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M. Oclacitinib (APOQUEL) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37:317-324.
Groux H, O’Garra A, Bigler M, Rouleau M, Antonenko S, de Vries JE. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature. 1997;389:737-742.
Gruffydd-Jones TJ, Orr CM, Lucke VM. Foot pad swelling and ulceration in cats: a report of five cases. J Small Anim Pract. 1980;21:31-40.
Guaguère E, Bensignor E. Pododermatite plasmocytaire féline. Prat Méd Chir Anim Comp. 2004;39:29-36.
Harley R, Gruffydd-Jones TJ, Day MJ. Immunohistochemical characterization of oral mucosal lesions in cats with chronic gingivostomatitis. J Comp Pathol. 2003;128:147-160.
Kishimoto T. Interleukin-6: from basic science to medicine — 40 years in immunology. Annu Rev Immunol. 2005;23:1-21.
Last RD, Suzuki Y, Manning T, Lindsay D, Galipeau L, Bhopale V. A case of fatal systemic toxoplasmosis in a cat being treated with cyclosporin A for feline atopy. Vet Dermatol. 2004;15:194-198.
Latimer KS. Duncan and Prasse’s Veterinary Laboratory Medicine: Clinical Pathology. 5th ed. Wiley-Blackwell; 2014.
Lowe AD, Campbell KL, Graves TK. Glucocorticoids in the cat. Vet Dermatol. 2008;19:340-347.
Mackay F, Schneider P. Cracking the BAFF code. Nat Rev Immunol. 2009;9:491-502.
Mellor PJ, Haugland S, Smith KC, Powell RM, Gaskell RM, Knottenbelt CM, Argyle DJ. Histopathologic, immunohistochemical, and cytologic analysis of feline myeloma-related disorders: further evidence for primary extramedullary development in the cat. Vet Pathol. 2006;43:234-246.
Neubert K, Meister S, Moser K, Tolber C, Peddinghaus A, Nimmerjahn F, Schett G, Voll RE. The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease from nephritis. Nat Med. 2008;14:748-755.
Niimi A, Torigoe R, Sato M. Immunomodulatory effects of tetracyclines on human T-lymphocyte proliferative response. Clin Exp Immunol. 1998;111:328-332.
Ortalda C, Noli C, Colombo S, Borio S. Oclacitinib in feline nonflea-, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis: results of a small prospective pilot study of client-owned cats. Vet Dermatol. 2015;26:235-e52.
Quimby JM, Webb TL, Habenicht LM, Dow SW. Safety and efficacy of intravenous infusion of allogeneic cryopreserved mesenchymal stem cells for treatment of chronic kidney disease in cats: results of three sequential pilot studies. Stem Cell Res Ther. 2013;4:48.
Roberts ES, Speranza C, Friberg C, Griffin C, Steffan J, Roycroft L, Alva R. Confirmatory field study for the effectiveness and safety of cyclosporine in the control of feline hypersensitivity dermatitis. J Vet Pharmacol Ther. 2016;39:487-493.
Robson D, Burton G. Cyclosporin: applications in small animal dermatology. Vet Dermatol. 2003;14:1-9.
Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties and their clinical implications. J Am Acad Dermatol. 2006;54:258-265.
Scarampella F, Ordeix L. Doxycycline therapy in 10 cases of feline plasma cell pododermatitis: clinical, haematological and serological evaluations. Vet Dermatol. 2018;29:467-e158.
Tasca S, Carli E, Caldin M, Menegazzo L, Furlanello T, Solano-Gallego L. Serum free light chain concentrations in dogs and cats with various diseases. Vet Clin Pathol. 2018;47:419-427.
Taylor JE, Schmeitzel LP. Plasma cell pododermatitis with chronic footpad hemorrhage in two cats. J Am Vet Med Assoc. 2004;197:375-377.
Werner AH, Gruendl S, Geisweid K, Mueller RS. Clonality testing in feline lymphoma by PCR for antigen receptor rearrangement (PARR). Vet Immunol Immunopathol. 2011;143:181-186.
White SD, Rosychuk RAW, Janik TA, Denerolle P, Schultheiss P. Plasma cell stomatitis-pharyngitis in cats: 40 cases (1973-1991). J Am Vet Med Assoc. 2000;200:1377-1380.
